一、基础认知：达沙替尼是什么类型的药物？与其他白血病靶向药相比有何特点？

答：达沙替尼属于多靶点酪氨酸激酶抑制剂，核心靶点包括 BCR-ABL 融合蛋白（CML 的致病根源）、SRC 家族激酶（如 SRC、LYN）及其他酪氨酸激酶（如 c-KIT、PDGFR）。与第一代 BCR-ABL 抑制剂伊马替尼相比，其核心特点在于：

1. 抑制活性更强：对 BCR-ABL 激酶的抑制能力是伊马替尼的 325 倍，即使是伊马替尼耐药的 BCR-ABL 突变株（如 M351T、Y253H 等，除 T315I 突变外），仍能有效抑制；

2. 靶点覆盖更广：除 BCR-ABL 外，还能抑制 SRC 家族激酶，这类激酶在白血病细胞增殖、黏附过程中起关键作用，因此对部分伊马替尼不耐受或耐药的 CML/ALL 患者更有效；

3. 口服吸收好：不受食物影响，空腹或随餐服用均可，生物利用度稳定（约 34%），且能穿透血脑屏障，对中枢神经系统白血病（CNSL）也有一定治疗作用。

二、临床应用：达沙替尼主要用于治疗哪些疾病？

答：达沙替尼的临床应用集中在BCR-ABL 阳性的血液系统恶性肿瘤，具体包括：

1. 慢性髓性白血病（CML）：

• 慢性期（CP）：用于伊马替尼治疗失败（耐药或不耐受）的成年 CML-CP 患者，也可作为新诊断 CML-CP 患者的一线治疗选择；

• 加速期（AP）与急变期（BP）：无论患者既往是否接受过伊马替尼治疗，均可用于 CML-AP/BP 患者，帮助控制疾病进展，延长生存期。

1. 急性淋巴细胞白血病（ALL）：用于成人及儿童 BCR-ABL 阳性的 ALL 患者，尤其适用于伊马替尼耐药或复发的患者，常与化疗药物（如泼尼松、长春新碱）联合使用，提升缓解率。

2. 其他罕见适应症：在部分存在 PDGFR 或 c-KIT 突变的疾病（如骨髓增生异常综合征、胃肠道间质瘤）中，也可作为挽救治疗方案，但需结合基因检测结果评估。

三、作用机制：达沙替尼如何发挥抗白血病作用？

答：达沙替尼通过 “精准抑制致病激酶 + 阻断肿瘤细胞信号通路” 发挥作用，核心机制围绕 BCR-ABL 融合蛋白及相关激酶展开：

1. 抑制 BCR-ABL 激酶活性：BCR-ABL 融合蛋白是 CML/BCR-ABL 阳性 ALL 的致病关键，其持续激活会导致白血病细胞异常增殖、抗凋亡。达沙替尼可与 BCR-ABL 激酶的 ATP 结合位点结合，竞争性抑制 ATP 与激酶结合，从而阻断 BCR-ABL 的磷酸化活性，抑制其下游信号通路（如 PI3K-AKT、RAS-MAPK）的激活，减少白血病细胞增殖。

2. 抑制 SRC 家族激酶：SRC 家族激酶（如 SRC、LYN）在白血病细胞中常异常激活，可增强白血病细胞的黏附能力、促进耐药性产生。达沙替尼对这类激酶的抑制作用，能进一步削弱白血病细胞的生存优势，逆转部分耐药机制。

3. 诱导白血病细胞凋亡：通过阻断上述信号通路，达沙替尼可激活白血病细胞内的凋亡信号通路（如 Caspase 通路），促进异常增殖的白血病细胞凋亡，同时减少正常造血细胞的损伤。

四、用药规范：达沙替尼的用法用量有哪些注意事项？

答：达沙替尼为口服片剂，需严格遵医嘱用药，核心注意事项包括：

1. 给药方式与剂量：

• 慢性期 CML：成人常用剂量为 100mg，每日 1 次，空腹或随餐服用（建议固定时间，保证血药浓度稳定）；若出现耐药或不耐受，可在医生指导下调整至 140mg / 日（1 次服用）；

• 加速期 / 急变期 CML 或 ALL：成人常用剂量为 140mg（每日 1 次）或 70mg（每日 2 次），儿童剂量需根据体表面积计算（通常为 60mg/m²，每日 1 次）。

1. 服用方式：整片用水吞服，不可咀嚼、压碎或掰开，若患者无法吞咽片剂，可将片剂溶解于适量水中（约 100mL），搅拌均匀后立即服用，再用等量水冲洗容器并服用，确保剂量准确。

2. 漏服处理：若忘记服药，距离下次服药时间超过 12 小时，可补服当日剂量；若不足 12 小时，则跳过漏服剂量，按次日正常时间服药，不可双倍剂量补服，避免药物过量。

五、安全风险：达沙替尼可能出现哪些不良反应？如何应对？

答：达沙替尼的不良反应以血液系统毒性和非血液系统不良反应为主，部分需警惕严重风险，具体分类及应对方式如下：

1. 主要不良反应：

• 血液系统毒性：常见中性粒细胞减少、血小板减少、贫血，多发生在治疗初期（1-2 个月内）。需定期监测血常规（治疗前 3 个月每 1-2 周 1 次，稳定后每 4 周 1 次），若中性粒细胞计数 < 0.5×10⁹/L 或血小板 < 25×10⁹/L，需暂停用药，待指标恢复后调整剂量；

• 体液潴留：表现为水肿（下肢、面部）、胸腔积液、心包积液，轻度水肿可通过限盐、使用利尿剂（如呋塞米）缓解，中重度积液需暂停用药并引流，待症状缓解后降低剂量。

1. 常见非血液系统不良反应：包括恶心、腹泻、皮疹、头痛、疲劳，多为轻中度，无需停药，可通过对症处理缓解（如恶心用止吐药、皮疹用抗组胺药）。

2. 罕见严重不良反应：如肺动脉高压（表现为呼吸困难、乏力、胸痛）、严重心律失常（如 QT 间期延长），虽发生率低（<1%），但需立即停药并就医，避免危及生命。

六、特殊人群：哪些患者使用达沙替尼需格外谨慎？

答：以下人群用药前需充分评估风险，在医生指导下制定方案：

1. 肝肾功能不全者：轻度至中度肝肾功能不全患者无需调整剂量；重度肝功能不全（Child-Pugh C 级）患者需降低剂量（如慢性期 CML 从 100mg / 日降至 50mg / 日），重度肾功能不全（肌酐清除率 < 30mL/min）患者因临床数据有限，需谨慎使用并密切监测。

2. 孕妇与哺乳期妇女：达沙替尼具有胚胎毒性，可能导致胎儿畸形或流产，孕妇禁用；该药可分泌至乳汁中，哺乳期妇女用药期间需暂停哺乳，停药后至少 2 周内不可恢复哺乳。

3. 有基础疾病者：如既往患肺动脉高压、心力衰竭、心律失常的患者，用药前需进行心脏功能评估（如心脏超声、心电图）；有出血倾向（如胃溃疡、血小板减少史）的患者，需警惕用药后出血风险，避免同时使用抗凝药（如华法林）。

4. 儿童患者：儿童使用达沙替尼的安全性数据较成人少，需在儿科血液科医生指导下使用，密切监测生长发育及不良反应（如骨骼发育异常）。