利妥昔单抗的作用机制是什么？

利妥昔单抗是一种人鼠嵌合型抗 CD20 单克隆抗体，其作用机制围绕 B 淋巴细胞表面的 CD20 抗原展开，通过多种免疫相关途径特异性清除异常 B 细胞，在 B 细胞恶性肿瘤和自身免疫性疾病治疗中发挥关键作用。作为首个获批用于临床的抗 CD20 靶向药物，其作用机制的明确性和有效性为靶向治疗奠定了重要基础。

CD20 抗原是利妥昔单抗发挥作用的核心靶点，这是一种仅表达于 B 淋巴细胞表面的跨膜糖蛋白，在 B 细胞发育的早期阶段开始表达，持续存在于成熟 B 细胞中，直至分化为浆细胞后消失。CD20 在 B 细胞的活化、增殖和分化过程中起重要作用，而在 B 细胞恶性肿瘤（如非霍奇金淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病）中，肿瘤性 B 细胞仍高表达 CD20，这为利妥昔单抗的精准靶向治疗提供了理想条件。

利妥昔单抗的作用机制主要通过三种关键途径实现。第一种是抗体依赖的细胞毒性作用（ADCC）。当利妥昔单抗与 B 细胞表面的 CD20 抗原特异性结合后，其抗体分子的 Fc 段会暴露出来，与自然杀伤细胞、巨噬细胞等免疫效应细胞表面的 Fc 受体结合。这种结合会激活免疫效应细胞，使其释放穿孔素、颗粒酶等细胞毒性物质，这些物质能精准破坏被抗体标记的 B 细胞细胞膜，导致肿瘤细胞凋亡。ADCC 是利妥昔单抗发挥抗肿瘤作用的重要机制之一，尤其在清除循环中的 B 细胞和血液系统肿瘤细胞中效果显著。

第二种核心机制是补体依赖的细胞毒性作用（CDC）。利妥昔单抗与 CD20 结合后，会激活人体的补体系统，启动补体经典激活途径。补体系统被激活后，会依次形成 C3 转化酶、C5 转化酶等复合物，最终组装成膜攻击复合物（MAC）。膜攻击复合物可直接插入 B 细胞的细胞膜，形成跨膜通道，导致细胞内液外渗、离子失衡，最终引起肿瘤细胞裂解死亡。CDC 机制在实体瘤病灶和局部组织中的 B 细胞清除中发挥重要作用，与 ADCC 协同增强抗肿瘤效果。

第三种机制是直接诱导凋亡。利妥昔单抗与 CD20 的结合可直接触发 B 细胞内的凋亡信号通路，通过激活 caspase 家族蛋白酶（如 caspase-3、caspase-9），启动细胞凋亡程序。同时，这种结合还会抑制 B 细胞的增殖信号，减少肿瘤细胞的分裂和生长，进一步增强对异常 B 细胞的清除作用。对于部分对免疫效应细胞依赖机制不敏感的 B 细胞，直接诱导凋亡机制成为重要的补充。

此外，利妥昔单抗还具有免疫调节作用。在自身免疫性疾病（如类风湿关节炎、肉芽肿性多血管炎）中，异常活化的 B 细胞会产生自身抗体，引发免疫炎症反应。利妥昔单抗通过清除这些异常 B 细胞，减少自身抗体的产生，同时调节 T 细胞的免疫活性，降低炎症因子的释放，从而缓解疾病症状。这种免疫调节作用不仅能控制自身免疫反应，还能改善患者的免疫紊乱状态。

利妥昔单抗的作用机制还体现了其对肿瘤微环境的影响。通过清除肿瘤微环境中的 B 细胞，可减少肿瘤细胞获得的生长因子和营养支持，同时降低肿瘤微环境的免疫抑制状态，增强机体自身的抗肿瘤免疫应答。这种对微环境的调节作用能进一步提高治疗效果，延缓肿瘤进展。

与传统化疗药物相比，利妥昔单抗的作用机制具有高度特异性，仅针对表达 CD20 的 B 细胞发挥作用，对正常组织细胞的影响较小，因此不良反应相对较轻。常见的不良反应主要与输注反应相关，如发热、寒战等，这与药物激活免疫系统引发的短暂炎症反应有关，通过预处理（如给药前使用抗组胺药、糖皮质激素）可有效缓解。

综上所述，利妥昔单抗通过特异性结合 CD20 抗原，借助 ADCC、CDC 和直接诱导凋亡等多重机制清除异常 B 细胞，同时发挥免疫调节作用，在 B 细胞恶性肿瘤和自身免疫性疾病的治疗中展现出显著疗效。其作用机制的多样性和精准性，使其成为靶向治疗领域的经典药物，为后续单克隆抗体药物的研发提供了重要参考。