艾思瑞（通用名：吡非尼酮，Pirfenidone）作为特发性肺纤维化（IPF）治疗的核心药物，其作用机制并非单一靶点调控，而是通过抗炎、抗纤维化、抗氧化三大维度的协同作用，阻断肺纤维化的病理进展链条，延缓肺功能下降。这种多通路干预特性，使其成为应对 IPF 复杂病理机制的关键药物，以下从具体机制展开详细解析。

一、抗炎作用：阻断炎症启动与放大环节

IPF 的发病始于肺组织的慢性炎症损伤，炎症细胞浸润与促炎因子释放会持续破坏肺组织结构，同时诱导成纤维细胞活化 —— 这是肺纤维化的 “起始推手”。吡非尼酮通过多重途径抑制炎症反应，从源头减少纤维化诱因：

1. 抑制促炎细胞因子释放：肺组织受损后，巨噬细胞、中性粒细胞等炎症细胞会大量分泌肿瘤坏死因子 -α（TNF-α）、白细胞介素 - 1β（IL-1β）、白细胞介素 - 6（IL-6）等促炎因子。这些因子不仅会加重肺组织炎症水肿，还会激活成纤维细胞的增殖信号。吡非尼酮可通过抑制核因子 -κB（NF-κB）信号通路（炎症反应的核心调控通路），减少上述促炎因子的基因转录与蛋白合成，从而减弱炎症反应的 “放大效应”。

2. 调控炎症细胞活性：研究表明，吡非尼酮能抑制中性粒细胞的趋化性与吞噬活性，减少其在肺损伤部位的聚集；同时可下调巨噬细胞的活化程度，降低其释放炎症介质与促纤维化因子的能力，避免炎症细胞过度激活导致的肺组织持续损伤。

3. 抑制炎症相关酶类：基质金属蛋白酶（MMPs）是一类能降解肺组织 extracellular matrix（ECM，细胞外基质）的酶类，在炎症损伤期，MMPs 的异常升高会破坏肺组织结构的完整性。吡非尼酮可抑制 MMP-1、MMP-9 等亚型的活性，减少 ECM 的过度降解，维持肺组织结构稳定，为后续修复过程奠定基础。

二、抗纤维化作用：抑制成纤维细胞活化与 ECM 过度沉积

肺纤维化的核心病理特征是成纤维细胞异常增殖、分化为肌成纤维细胞，以及 ECM（主要为胶原蛋白 Ⅰ、Ⅲ 型）的过度沉积，最终导致肺组织硬化、功能丧失。吡非尼酮通过多靶点干预这一过程，直接阻断纤维化进展：

1. 抑制成纤维细胞增殖与分化：转化生长因子 -β（TGF-β）是促进成纤维细胞活化的关键细胞因子，它能诱导成纤维细胞增殖，并使其分化为具有强胶原合成能力的肌成纤维细胞。吡非尼酮可通过抑制 TGF-β/Smad 信号通路（TGF-β 发挥作用的核心通路），减少 Smad2/3 蛋白的磷酸化，从而阻断 TGF-β 对成纤维细胞的活化信号，抑制其增殖与分化；同时，该药还能下调成纤维细胞表面的 TGF-β 受体表达，进一步减弱 TGF-β 的作用。

2. 减少胶原蛋白合成与沉积：肌成纤维细胞是合成胶原蛋白的主要细胞，吡非尼酮可直接抑制肌成纤维细胞中胶原蛋白 Ⅰ、Ⅲ 型的基因表达与蛋白合成，减少 ECM 的 “原料供应”；此外，它还能通过调节 ECM 代谢平衡，抑制脯氨酸羟化酶（胶原蛋白合成的关键酶）的活性，进一步降低胶原蛋白的生成量，避免 ECM 在肺间质内过度沉积。

3. 抑制纤维化相关信号通路：除 TGF-β/Smad 通路外，吡非尼酮还能作用于其他与纤维化相关的信号通路，如血小板衍生生长因子（PDGF）通路、成纤维细胞生长因子（FGF）通路。PDGF 与 FGF 均能促进成纤维细胞的增殖与迁移，吡非尼酮可通过抑制这些通路的受体激活，减少成纤维细胞向肺损伤部位的聚集，从空间上限制纤维化病灶的扩展。

三、抗氧化作用：减轻氧化应激对肺组织的损伤

氧化应激是 IPF 发病的重要协同因素 —— 肺组织长期暴露于外界环境中，易受活性氧（ROS）攻击，而 IPF 患者肺内的抗氧化系统功能减弱，导致 ROS 大量蓄积。过量 ROS 不仅会直接损伤肺上皮细胞，还会激活炎症与纤维化信号通路，形成 “氧化损伤 - 炎症 - 纤维化” 的恶性循环。吡非尼酮的抗氧化作用主要通过以下途径实现：

1. 清除活性氧（ROS）：吡非尼酮分子结构中含有亲电子基团，可直接与 ROS（如超氧阴离子、羟基自由基）结合，将其转化为无害物质，减少 ROS 对肺上皮细胞、内皮细胞的氧化损伤，保护肺组织细胞的结构与功能完整性。

2. 增强抗氧化系统功能：该药可上调肺组织中谷胱甘肽（GSH）、超氧化物歧化酶（SOD）等内源性抗氧化物质的表达与活性。GSH 是体内重要的抗氧化剂，能清除细胞内过量 ROS；SOD 则可将超氧阴离子转化为过氧化氢，再通过其他酶类进一步降解，从而增强肺组织的抗氧化能力，打破氧化应激与纤维化的恶性循环。

四、机制间的协同作用：形成 “抗炎 - 抗氧化 - 抗纤维化” 的立体防护网

艾思瑞的三大作用机制并非独立存在，而是相互协同、相互影响：抗炎作用减少了炎症诱导的纤维化启动信号，为抗纤维化作用奠定基础；抗氧化作用减轻了 ROS 对肺组织的损伤，同时减少了 ROS 介导的炎症与纤维化通路激活；抗纤维化作用则直接阻断了 ECM 的过度沉积，避免肺组织结构进一步破坏 —— 三者共同形成了针对 IPF 病理过程的立体防护网，最终实现延缓肺纤维化进展、改善患者肺功能与生活质量的治疗目标。