西妥昔单抗的作用机制是什么？

西妥昔单抗（Cetuximab）是一种人鼠嵌合型单克隆抗体，其抗肿瘤作用机制主要围绕表皮生长因子受体（EGFR）的精准靶向抑制展开，通过多重生物学效应阻断肿瘤进展，具体可分为以下三个核心环节：

一、竞争性阻断 EGFR 配体结合与信号传导

EGFR 是一种位于细胞膜表面的酪氨酸激酶受体，在正常细胞中参与生长、分化等生理过程，但在结直肠癌、头颈部鳞状细胞癌等多种肿瘤中常发生异常激活。西妥昔单抗通过以下方式阻断 EGFR 信号通路：

• 特异性结合：其抗原结合区域可与 EGFR 胞外结构域（Ⅲ 区）高亲和力结合，占据配体（如表皮生长因子 EGF、转化生长因子 TGF-α）的结合位点，阻止配体与 EGFR 结合。

• 抑制受体活化：配体结合受阻后，EGFR 无法发生同源或异源二聚化，导致胞内酪氨酸激酶域无法激活，进而阻断下游信号通路（如 RAS/RAF/MEK/ERK 通路和 PI3K/Akt/mTOR 通路）的传导。

• 抑制肿瘤增殖：下游信号通路的阻断可抑制肿瘤细胞的 G1 期到 S 期转换，减少细胞增殖分裂，从而延缓肿瘤生长速度。

二、启动免疫介导的肿瘤细胞杀伤

西妥昔单抗作为单克隆抗体，可通过免疫系统发挥间接抗肿瘤作用，主要机制为抗体依赖的细胞介导的细胞毒性作用（ADCC）：

• 抗体的 Fc 段可与自然杀伤细胞（NK 细胞）、巨噬细胞等免疫细胞表面的 Fc 受体结合，形成 “抗体 - 肿瘤细胞 - 免疫细胞” 复合物。

• 这种结合会激活免疫细胞的杀伤功能，释放穿孔素、颗粒酶等细胞毒性物质，直接破坏肿瘤细胞膜结构，诱导肿瘤细胞凋亡。

• 临床研究表明，肿瘤组织中 EGFR 表达水平越高，ADCC 效应越显著，这也是西妥昔单抗对高 EGFR 表达肿瘤疗效更优的原因之一。

三、抑制肿瘤血管生成与转移

西妥昔单抗还可通过间接作用抑制肿瘤微环境的形成，具体包括：

• 减少血管生成因子分泌：EGFR 信号通路被阻断后，肿瘤细胞分泌血管内皮生长因子（VEGF）、碱性成纤维细胞生长因子（bFGF）等促血管生成因子的能力下降，抑制肿瘤新生血管形成。

• 降低肿瘤侵袭能力：EGFR 激活与肿瘤细胞的黏附、迁移能力密切相关，西妥昔单抗可下调基质金属蛋白酶（MMPs）等侵袭相关蛋白的表达，减少肿瘤细胞的远处转移风险。

• 改善肿瘤微环境：通过抑制 EGFR 信号，可调节肿瘤微环境中免疫抑制细胞（如调节性 T 细胞）的浸润，增强抗肿瘤免疫应答。

作用机制的临床意义

西妥昔单抗的作用机制决定了其治疗的特异性和有效性：仅对表达 EGFR 的肿瘤发挥作用，对正常组织影响较小，因此相较于传统化疗副作用更可控。同时，其疗效与 EGFR 表达水平、KRAS/NRAS/BRAF 等基因状态密切相关 ——KRAS 野生型患者因 EGFR 信号通路未被下游突变激活，对西妥昔单抗的响应率显著更高，这也是临床用药前需进行基因检测的重要原因。

总之，西妥昔单抗通过 “精准阻断信号 + 免疫杀伤 + 微环境调控” 的多重机制发挥抗肿瘤作用，为 EGFR 阳性肿瘤患者提供了靶向治疗的有效选择。