达沙替尼治疗 CML 的作用机制是什么？

达沙替尼治疗慢性髓性白血病（CML）的核心机制是通过强效抑制 BCR-ABL 融合蛋白的酪氨酸激酶活性，阻断白血病细胞增殖信号通路，诱导肿瘤细胞凋亡，从而实现疾病控制。其作用机制具有特异性强、抑制谱广的特点，具体如下。

一、靶向抑制 BCR-ABL 融合蛋白

CML 的发病根源是 9 号和 22 号染色体易位形成费城染色体（Ph），产生异常的 BCR-ABL 融合基因，编码具有持续活性的酪氨酸激酶。这种异常激酶会持续激活下游信号通路（如 RAS/MAPK、PI3K/AKT 等），导致造血干细胞异常增殖、分化受阻，形成白血病细胞克隆。

达沙替尼能特异性结合 BCR-ABL 激酶的 ATP 结合位点，通过竞争性抑制 ATP 与激酶的结合，阻断激酶的磷酸化活性，从而终止下游信号传导。与一代 TKI 伊马替尼相比，达沙替尼对 BCR-ABL 的抑制活性更强，亲和力约为伊马替尼的 300 倍，即使在低浓度下也能有效抑制激酶活性，快速降低白血病细胞负荷。

二、覆盖 ABL 激酶的多构象抑制

ABL 激酶存在活性构象和非活性构象两种状态，传统 TKI（如伊马替尼）主要结合非活性构象，易因激酶构象改变产生耐药。达沙替尼的独特优势在于能同时结合 ABL 激酶的两种构象，无论激酶处于活性或非活性状态，均可与其稳定结合并抑制活性。这种 “双构象抑制” 特性使其能有效应对因激酶构象变化导致的耐药，对多种 BCR-ABL 激酶域突变（如 Y253H、E255K/V、F317L 等）仍保持抑制作用，仅对 T315I 突变无效。

三、抑制其他相关激酶的协同作用

除 BCR-ABL 外，达沙替尼还能抑制 SRC 家族激酶（如 SRC、LYN、HCK 等）。在 CML 中，SRC 家族激酶常被异常激活，参与白血病细胞的存活、黏附和迁移过程，且可能与 BCR-ABL 形成交叉信号通路，促进耐药发生。达沙替尼对 SRC 家族激酶的抑制作用可阻断这一协同信号，增强对白血病细胞的杀伤效果，减少耐药克隆的形成，尤其在疾病进展期（加速期、急变期）能发挥更全面的抗肿瘤作用。

四、诱导白血病细胞凋亡与周期阻滞

达沙替尼通过阻断 BCR-ABL 下游信号通路，可直接诱导白血病细胞凋亡。一方面，它能下调抗凋亡蛋白（如 BCL-2）的表达，上调促凋亡蛋白（如 BAX）的活性，激活 caspase 家族蛋白酶级联反应，启动细胞凋亡程序；另一方面，达沙替尼可抑制细胞周期调控蛋白（如 Cyclin D1）的表达，使白血病细胞停滞于 G1 期，阻止其进入分裂增殖阶段，从而减少白血病细胞数量。

五、对造血微环境的调节作用

CML 白血病细胞可通过分泌细胞因子、黏附分子等重塑造血微环境，促进自身存活和耐药。达沙替尼能抑制白血病细胞与骨髓基质细胞的黏附，减少微环境对肿瘤细胞的保护作用；同时降低骨髓微环境中炎症因子（如 IL-6、TNF-α）的水平，改善正常造血功能，帮助恢复骨髓的正常造血秩序，这也是其能快速改善患者血常规指标的重要原因之一。

总结

达沙替尼治疗 CML 的核心机制是强效、多构象抑制 BCR-ABL 融合蛋白的酪氨酸激酶活性，同时抑制 SRC 家族激酶，通过阻断下游增殖信号、诱导细胞凋亡、阻滞细胞周期及调节造血微环境等多重作用，实现对白血病细胞的精准打击。其独特的双构象抑制特性使其能克服多种耐药突变，为不同阶段 CML 患者（包括新诊断和伊马替尼耐药患者）提供有效治疗，是临床治疗 CML 的重要药物。