塞利尼索耐药后有哪些替代治疗方案？

塞利尼索作为核输出蛋白（XPO1）抑制剂，主要用于复发难治性多发性骨髓瘤（RRMM）和弥漫大 B 细胞淋巴瘤（DLBCL）。当患者出现耐药时，需根据疾病类型、既往治疗史及身体状态选择个体化替代方案，以下为临床常用策略：

一、复发难治性多发性骨髓瘤（RRMM）的替代方案

1. 新一代蛋白酶体抑制剂联合方案

蛋白酶体抑制剂是骨髓瘤治疗的核心药物，塞利尼索耐药后可优先选择未用过或新一代药物：

• 伊沙佐米 + 来那度胺 + 地塞米松：伊沙佐米为口服蛋白酶体抑制剂，安全性较好，尤其适合老年或肾功能不全患者。该方案对塞利尼索耐药患者的客观缓解率（ORR）约 30%-40%，需注意监测周围神经病变和胃肠道反应。

• 卡非佐米 + 泊马度胺 + 地塞米松：卡非佐米抗瘤活性更强，与免疫调节剂联用对多线耐药患者 ORR 可达 25%-35%，但需警惕心脏毒性（如左心室功能下降），用药前需评估心功能。

2. 单克隆抗体为基础的联合方案

• 达雷妥尤单抗 + 硼替佐米 + 地塞米松：达雷妥尤单抗（CD38 单抗）可逆转部分耐药，对塞利尼索无效者 ORR 约 20%-30%，需注意输液反应和长期感染风险。

• 埃罗妥珠单抗 + 来那度胺 + 地塞米松：埃罗妥珠单抗（SLAMF7 单抗）联合免疫调节剂，对蛋白酶体抑制剂耐药者仍有效，ORR 约 25%，主要毒性为中性粒细胞减少。

3. 新兴疗法

• 双特异性抗体：如 BCMA/CD3 双抗（贝兰他单抗莫福汀），对多线耐药患者 ORR 可达 40%-50%，常见毒性为细胞因子释放综合征（CRS），需住院监测。

• CAR-T 细胞治疗：BCMA 靶向 CAR-T（如 Ide-cel）对塞利尼索耐药者 ORR 超 70%，但需符合移植条件（无严重器官功能不全），且需警惕 CRS 和神经毒性。

二、弥漫大 B 细胞淋巴瘤（DLBCL）的替代方案

1. 新型靶向药物单药或联合方案

• PI3K 抑制剂：如 Copanlisib（PI3Kδ/α 抑制剂），对复发 DLBCL ORR 约 20%-25%，尤其适合 ABC 亚型，需监测高血糖和感染风险。

• EZH2 抑制剂：Tazemetostat 对 EZH2 突变型 DLBCL ORR 约 30%，无突变者约 10%，毒性较轻（恶心、乏力为主）。

2. 免疫化疗优化方案

• 奥妥珠单抗 + 吉西他滨 + 奥沙利铂：奥妥珠单抗（新一代 CD20 单抗）替代利妥昔单抗，联合化疗对耐药 DLBCL ORR 约 35%-45%，需注意骨髓抑制和肝毒性。

• 来那度胺 + 利妥昔单抗 + 地塞米松：无化疗方案，适合老年或不耐受化疗者，ORR 约 25%-30%，需预防血栓和感染。

3. 细胞免疫疗法

• 双特异性抗体：Mosunetuzumab（CD20/CD3 双抗）对多线耐药 DLBCL ORR 约 40%，CRS 发生率低（＜10%），可门诊给药。

• CAR-T 细胞治疗：CD19 靶向 CAR-T（如 Axi-cel）对塞利尼索耐药者 ORR 约 50%-60%，长期缓解率约 30%，需严格筛选患者（无活动性感染、器官功能尚可）。

三、通用原则与注意事项

1. 耐药机制检测：条件允许时检测 XPO1 突变、细胞凋亡通路异常等，指导方案选择（如 BCMA 表达阳性优先双抗 / CAR-T）。

2. 毒性管理：替代方案多为多线治疗，需密切监测血常规、肝肾功能及感染指标，及时对症处理（如 G-CSF 升白、输注血小板）。

3. 个体化调整：老年或虚弱患者优先选择口服或低毒方案（如伊沙佐米、来那度胺）；年轻体能好者可尝试强效方案（如 CAR-T、双抗）。

塞利尼索耐药后需多学科协作，结合患者耐药模式、身体状态及药物可及性制定方案，以延长生存并维持生活质量。