乐伐替尼获批用于肝细胞癌的核心依据

乐伐替尼获批一线治疗不可切除肝细胞癌（uHCC），核心依据是国际多中心 III 期REFLECT 研究的突破性结果。该研究证实其疗效不逊于传统标准药索拉非尼，且在肿瘤控制等关键指标上更优，同时安全性可控。以下从关键数据和核心逻辑展开说明：

一、关键试验：REFLECT 研究的设计与目标

在乐伐替尼获批前，索拉非尼是唯一一线治疗 uHCC 的靶向药，但存在缓解率低（仅 2%-3%）、疾病控制时间短等问题。REFLECT 研究（NCT01761266）作为随机、开放标签的国际多中心 III 期试验，纳入全球 954 例 uHCC 患者（Child-Pugh A 级，未接受过系统治疗），按 1:1 随机分入乐伐替尼组（按体重 12mg / 日或 8mg / 日）或索拉非尼组（400mg / 日，分 2 次），对比二者疗效与安全性，核心目标是验证乐伐替尼的非劣效性。

二、核心疗效：生存期非劣效，肿瘤控制显著更优

1. 总生存期（OS）达到非劣效标准

OS 是抗癌药疗效的 “金标准”。结果显示，乐伐替尼组中位 OS 为13.6 个月，索拉非尼组为12.3 个月，两组差异无统计学意义（HR=0.92），但乐伐替尼达到预设非劣效界值（HR=1.08），证明其在延长生存期上不逊于索拉非尼。

2. 次要终点全面占优

• 无进展生存期（PFS）：乐伐替尼组中位 PFS 为 7.4 个月，显著长于索拉非尼组的 3.7 个月（HR=0.66，P<0.001），患者肿瘤不进展时间延长近 1 倍；

• 客观缓解率（ORR）：按 mRECIST 标准，乐伐替尼组 ORR 达 24.1%，是索拉非尼组（9.2%）的 2.6 倍（P<0.001），完全缓解率也更高（1.3% vs 0.4%）；

• 疾病进展时间（TTP）：乐伐替尼组中位 TTP 为 8.9 个月，显著长于索拉非尼组的 3.7 个月（HR=0.63，P<0.001）。

三、亚组分析：贴合中国患者需求

亚太地区（尤其是中国）肝癌多由乙肝病毒（HBV）引起，REFLECT 亚组数据显示：

• 亚太人群中，乐伐替尼组中位 OS 达 15.0 个月，显著优于索拉非尼组的 10.2 个月（HR=0.73）；

• HBV 相关肝癌患者中，乐伐替尼组中位 OS 为 14.9 个月，索拉非尼组为 10.2 个月（HR=0.72），针对性获益明显。

四、安全性：可控且耐受性良好

乐伐替尼常见不良反应为高血压（42%）、腹泻（39%）等，多为 1-2 级，通过剂量调整或对症治疗可管理。3-4 级不良反应发生率与索拉非尼相近（63% vs 59%），但手足皮肤反应（8% vs 52%）和疲劳（12% vs 18%）发生率更低，患者耐受性更优。

五、监管机构认可

基于上述数据，乐伐替尼于 2018 年先后获日本、美国、中国等多国监管机构批准，成为 uHCC 一线治疗新选择。其获批核心逻辑是：生存期非劣效于标准治疗，肿瘤控制效果显著更优，安全性可控，且对乙肝相关肝癌等高发人群获益明确，填补了临床未被满足的需求。