乐伐替尼在子宫内膜癌治疗中的应用情况？

乐伐替尼在子宫内膜癌治疗中已占据重要地位，尤其在晚期或复发病例中，与免疫治疗联合成为突破传统治疗瓶颈的关键方案。其应用基于明确的临床试验证据，已获全球多个监管机构批准，为特定类型子宫内膜癌患者提供了新的治疗选择。

一、获批适应症与核心依据

乐伐替尼在子宫内膜癌中的获批适应症为：联合 PD-1 抑制剂派姆单抗用于治疗不适合接受根治性手术或放疗、且无 MSI-H/dMMR 分子特征的晚期子宫内膜癌患者。这一批准源于 2019 年美国 FDA 基于 II 期 KEYNOTE-146 研究（NCT02501096）的加速审批，随后也得到其他国家监管机构的认可。

KEYNOTE-146 研究是一项多队列临床试验，其中队列 A 纳入 108 例晚期子宫内膜癌患者，均为既往接受过至少一种全身治疗后进展的病例，且经检测排除 MSI-H/dMMR 亚型。患者接受乐伐替尼（20mg / 日）联合派姆单抗（200mg 每 3 周一次）治疗，结果显示客观缓解率（ORR）达到 38.3%，其中完全缓解（CR）率 10.6%，部分缓解（PR）率 27.7%，中位缓解持续时间（DOR）为 12.9 个月，展现出显著的肿瘤控制效果。

二、作用机制与联合治疗优势

乐伐替尼联合派姆单抗的协同作用源于机制互补。乐伐替尼作为多靶点酪氨酸激酶抑制剂，通过抑制 VEGFR、FGFR 等靶点阻断肿瘤血管生成，同时可调节肿瘤微环境，减少免疫抑制性细胞浸润；派姆单抗则通过解除 PD-1/PD-L1 通路对 T 细胞的抑制，激活抗肿瘤免疫反应。

这种 “抗血管生成 + 免疫治疗” 的联合策略，既能直接抑制肿瘤生长，又能增强机体免疫应答，较单一治疗模式更易打破肿瘤免疫逃逸机制。在 KEYNOTE-146 研究中，联合方案对非 MSI-H/dMMR 患者的疗效显著优于传统化疗（历史 ORR 约 10%-15%），填补了这类患者缺乏有效治疗的空白。

三、适用人群与临床定位

目前乐伐替尼联合派姆单抗主要用于以下子宫内膜癌患者：

• 晚期（IV 期）或复发性子宫内膜癌，无法通过手术或放疗根治；

• 经检测为微卫星稳定（MSS）或错配修复蛋白表达正常（pMMR）亚型，即非 MSI-H/dMMR 患者；

• 既往接受过至少一种全身治疗（如含铂化疗）后进展的病例。

在临床指南中，该联合方案已被 NCCN、ESMO 等列为晚期子宫内膜癌二线及以上治疗的推荐选择，尤其适用于对化疗耐药或不耐受的患者。对于 MSI-H/dMMR 亚型患者，免疫单药治疗效果更优，因此联合方案并非此类患者的首选。

四、疗效数据与真实世界证据

除 KEYNOTE-146 研究外，多项真实世界研究进一步验证了联合方案的有效性。一项纳入 152 例晚期子宫内膜癌患者的真实世界分析显示，乐伐替尼联合派姆单抗的 ORR 为 34.2%，中位无进展生存期（PFS）7.4 个月，中位总生存期（OS）16.7 个月，与临床试验结果基本一致。

亚组分析显示，无论患者年龄、既往治疗线数、肿瘤分级如何，联合方案均能带来稳定获益。对于铂类耐药患者，ORR 仍可达 28.6%，远高于传统二线化疗方案的 10% 左右，证实其对难治性病例的治疗价值。

五、安全性特征与管理策略

联合治疗的不良反应与单药治疗类似，但发生率略有增加。KEYNOTE-146 研究中，最常见的不良反应包括高血压（63%）、腹泻（57%）、乏力（55%）、甲状腺功能减退（54%）和食欲下降（50%）。3-4 级不良反应发生率为 67%，主要包括高血压（30%）、体重下降（14%）和腹泻（9%）。

临床管理中，通过密切监测（如定期测血压、甲状腺功能）、预防性用药（如降压药）和及时剂量调整，可有效控制不良反应。因不良反应永久停药的比例为 18%，多数患者可通过对症处理维持治疗。

六、临床应用现状与未来方向

目前乐伐替尼联合派姆单抗已成为晚期非 MSI-H/dMMR 子宫内膜癌的标准二线治疗方案，在全球范围内广泛应用。同时，研究者正在探索其在一线治疗、辅助治疗中的潜力，多项 III 期临床试验（如 KEYNOTE-775）已证实联合方案一线治疗的优效性，未来适应症可能进一步扩展。

随着生物标志物研究的深入，通过检测 VEGFR 表达、TMB 等指标筛选获益人群，有望实现更精准的治疗。此外，联合放疗、其他靶向药物等探索也在进行中，旨在进一步提高疗效，为子宫内膜癌患者带来更多治疗选择。

综上，乐伐替尼联合免疫治疗为特定类型晚期子宫内膜癌患者提供了有效治疗方案，其获批基于扎实的临床证据，在疗效和安全性之间取得平衡，已成为临床实践中不可或缺的治疗选择。