贝伐珠单抗导致蛋白尿的机制是什么？

贝伐珠单抗是抗血管内皮生长因子（VEGF）的单克隆抗体，蛋白尿是其常见的肾脏不良反应，其发生机制与 VEGF 抑制对肾脏结构和功能的影响密切相关，具体如下：

VEGF 在肾脏的生理作用

VEGF 对维持正常肾脏功能至关重要，尤其在肾小球和肾小管间质中发挥核心作用：

• 肾小球滤过屏障保护：肾小球足细胞持续表达 VEGF，通过与肾小球内皮细胞上的 VEGF 受体结合，维持内皮细胞完整性和窗孔结构，确保滤过屏障对蛋白质的选择性通透（阻止大分子蛋白漏出）。

• 血管内皮修复与稳态：VEGF 可促进肾小球毛细血管内皮细胞增殖、存活及血管舒张，维持肾脏血流灌注和微循环稳定。

• 肾小管功能调节：VEGF 参与肾小管间质血管网的维持，保障肾小管重吸收功能，间接减少蛋白尿发生风险。

贝伐珠单抗抑制 VEGF 引发的连锁反应

贝伐珠单抗通过特异性结合 VEGF 阻断其生物学活性，打破肾脏正常生理平衡，导致蛋白尿形成：

• 肾小球滤过屏障损伤：VEGF 被抑制后，肾小球内皮细胞窗孔结构减少或消失，内皮细胞间连接破坏，血管通透性增加；同时足细胞损伤导致足突融合、裂孔膜完整性破坏，使大分子蛋白质（如白蛋白）从肾小球毛细血管漏入肾小囊腔，超过肾小管重吸收能力，形成蛋白尿。

• 肾脏血流动力学改变：VEGF 抑制可引起肾小球毛细血管收缩，肾血流量减少，肾小球内高压形成。高压状态进一步加剧滤过屏障损伤，同时刺激肾小球系膜细胞增殖和基质增生，加重蛋白尿程度。

• 血栓性微血管病（TMA）风险：长期 VEGF 抑制可能诱发肾脏微血管血栓形成，导致肾小球内皮细胞肿胀、管腔狭窄，甚至出现 TMA 样病理改变，表现为重度蛋白尿、血尿及肾功能下降，这是贝伐珠单抗相关蛋白尿的严重形式。

蛋白尿严重程度的影响因素

不同患者蛋白尿发生率和严重程度存在差异，与以下因素相关：

• 剂量与疗程：高剂量（如 15mg/kg 每 3 周）或长期使用贝伐珠单抗时，VEGF 抑制更彻底，蛋白尿发生率显著升高（3 级及以上蛋白尿发生率可达 5%～10%）。

• 基础肾脏疾病：合并慢性肾病、糖尿病肾病或高血压肾病的患者，肾小球滤过屏障已存在损伤，使用贝伐珠单抗后更易出现蛋白尿加重。

• 联合治疗：与其他可能损伤肾脏的药物（如非甾体抗炎药、某些化疗药物）联用时，蛋白尿风险叠加，因多重因素共同破坏肾脏结构和功能。

病理类型与临床表现关联

贝伐珠单抗相关蛋白尿的病理表现具有特征性：

• 轻度蛋白尿患者多表现为肾小球微小病变或轻度系膜增生，停药后可逆转；

• 中重度蛋白尿患者可能出现膜性肾病样改变或局灶节段性肾小球硬化，部分伴随内皮细胞肿胀和管腔闭塞；

• 严重病例可见 TMA 典型病理特征，如肾小球内血栓、内皮细胞脱落，此时蛋白尿常伴随肾功能损伤，恢复难度较大。

综上，贝伐珠单抗导致蛋白尿的核心机制是 VEGF 抑制引发的肾小球滤过屏障损伤、肾脏血流动力学异常及潜在微血管病变。临床需关注高风险人群，通过定期监测尿蛋白及时发现异常，必要时调整剂量或停药，以降低肾脏损伤风险。