尼拉帕尼（Niraparib）的作用机制围绕肿瘤细胞的 DNA 修复缺陷展开，通过选择性抑制多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP），干扰肿瘤细胞的 DNA 损伤修复过程，最终导致肿瘤细胞凋亡，其核心机制可概括为 “靶向抑制 PARP + 合成致死效应”。

PARP 的生理功能与尼拉帕尼的靶向抑制作用：PARP 是细胞内一类重要的 DNA 修复酶，主要参与单链 DNA 断裂（SSB）的修复过程。当细胞 DNA 出现单链断裂时，PARP 会被激活并结合到损伤部位，通过催化多聚腺苷二磷酸核糖（PAR）的合成，招募其他修复蛋白（如 XRCC1）形成修复复合物，完成 DNA 损伤的修复。尼拉帕尼作为 PARP 抑制剂，能与 PARP 的催化结构域特异性结合，阻止 PARP 与 DNA 损伤位点的解离，形成稳定的 “尼拉帕尼 - PARP-DNA” 复合物，从而抑制 PARP 的催化活性，阻断单链 DNA 断裂的修复通路。这种抑制作用具有高度选择性，对 PARP1 和 PARP2 的抑制活性最强（IC50 值分别为 3.8 nM 和 2.1 nM），对其他 DNA 修复酶影响较小，因此能精准靶向肿瘤细胞的修复缺陷。

“合成致死”：尼拉帕尼发挥抗肿瘤作用的核心机制：“合成致死” 是指两个非致死基因同时发生功能缺陷时，会导致细胞死亡，而其中任一基因单独缺陷时细胞仍可存活。尼拉帕尼正是利用这一原理杀伤肿瘤细胞：正常细胞中，即使 PARP 被抑制导致单链 DNA 断裂修复受阻，细胞仍可通过同源重组修复（HRR）通路修复由此引发的双链 DNA 断裂（DSB），因此不会死亡；但当肿瘤细胞存在 HRR 通路缺陷（如 BRCA1/2 基因突变）时，其无法有效修复双链 DNA 断裂，此时尼拉帕尼抑制 PARP 会导致单链断裂累积并转化为双链断裂，最终因 DNA 损伤无法修复而引发肿瘤细胞凋亡。这种机制使尼拉帕尼能选择性杀伤 HRR 缺陷的肿瘤细胞，而对正常细胞损伤较小，体现了靶向治疗的精准性。

对肿瘤细胞增殖和存活的多重影响：除直接抑制 DNA 修复外，尼拉帕尼还通过其他途径增强抗肿瘤效果：

• 阻断肿瘤细胞周期：DNA 损伤累积会激活细胞周期检查点（如 ATM/ATR 通路），使肿瘤细胞停滞于 G2/M 期，无法完成分裂增殖；

• 诱导免疫原性细胞死亡：肿瘤细胞凋亡过程中释放的 DNA 片段和肿瘤相关抗原，可激活机体免疫系统，增强抗肿瘤免疫反应；

• 抑制肿瘤血管生成：研究发现，PARP 在血管内皮细胞中也有表达，尼拉帕尼可能通过抑制 PARP 减少血管内皮生长因子（VEGF）的合成，间接抑制肿瘤血管生成，限制肿瘤营养供应。

对不同 HRR 状态肿瘤细胞的作用差异：尼拉帕尼的疗效与肿瘤细胞的 HRR 状态密切相关：

• BRCA1/2 突变肿瘤：BRCA1/2 是 HRR 通路的关键基因，其突变会导致 HRR 功能完全缺陷，对尼拉帕尼敏感性最高，DNA 损伤累积速度最快；

• 非 BRCA 突变的 HRD 阳性肿瘤：这类肿瘤因其他 HRR 相关基因（如 PALB2、ATM、CHK2 等）突变或表观遗传异常导致 HRR 功能部分缺陷，对尼拉帕尼敏感性次之；

• HRD 阴性肿瘤：HRR 功能正常，尼拉帕尼单药治疗时 “合成致死” 效应较弱，但仍可通过抑制 PARP 导致部分 DNA 损伤，或与其他治疗（如化疗）协同发挥作用。

与其他 PARP 抑制剂的机制差异：相比奥拉帕尼、鲁卡帕尼等其他 PARP 抑制剂，尼拉帕尼对 PARP 的抑制作用更强且更持久，其形成的 “尼拉帕尼 - PARP-DNA” 复合物稳定性更高，不易解离，因此能更彻底地阻断 PARP 介导的修复过程。此外，尼拉帕尼对 PARP 的捕获能力更强（即更易形成稳定复合物），这使其在 HRD 阴性肿瘤中也能发挥一定疗效，适用人群更广。

综上，尼拉帕尼通过选择性抑制 PARP 活性，阻断单链 DNA 断裂修复，并利用 “合成致死” 效应靶向杀伤 HRR 缺陷的肿瘤细胞，同时通过影响细胞周期、免疫原性死亡等途径增强抗肿瘤效果。这种机制使其在卵巢癌等 HRR 缺陷相关肿瘤的治疗中表现出显著疗效，且具有较高的肿瘤选择性和安全性。