西妥昔单抗如何阻断肿瘤细胞信号传导？

西妥昔单抗通过精准靶向表皮生长因子受体（EGFR），从多个环节阻断肿瘤细胞的异常信号传导，从而抑制肿瘤增殖和进展。其阻断机制主要围绕 EGFR 信号通路的关键节点展开，具体过程如下：

一、竞争性结合 EGFR，阻断配体启动信号

EGFR 信号传导的启动依赖于 extracellular 配体（如表皮生长因子 EGF、转化生长因子 TGF-α）与受体的结合。西妥昔单抗通过以下方式切断信号源头：

• 其抗原结合区域（Fab 段）可与 EGFR 胞外结构域的 Ⅲ 区特异性结合，这一区域是配体的天然结合位点。药物与 EGFR 的亲和力显著高于配体，能竞争性占据结合位点，阻止 EGF 等配体与 EGFR 结合。

• 这种竞争性结合直接切断了信号传导的 “启动开关”，使 EGFR 无法接收外界生长信号，从源头抑制信号通路激活。临床研究显示，西妥昔单抗与 EGFR 的结合率可达 90% 以上，能有效阻断配体介导的受体激活。

二、抑制 EGFR 二聚化，阻止信号跨膜传递

配体结合后，EGFR 会发生同源二聚化（两个 EGFR 分子结合）或异源二聚化（与其他 ErbB 家族成员结合），这是信号跨膜传递的关键步骤。西妥昔单抗通过空间位阻效应抑制这一过程：

• 药物与 EGFR 结合后，会改变受体的空间构象，阻止受体分子之间的相互作用，抑制二聚化形成。

• 缺乏二聚化的 EGFR 无法激活胞内的酪氨酸激酶域，导致信号无法从细胞膜外传至细胞内，中断信号传导的 “桥梁作用”。这种抑制具有高度特异性，仅针对异常激活的 EGFR，对正常细胞的生理信号影响较小。

三、抑制胞内酪氨酸激酶激活，阻断信号放大

EGFR 胞内段的酪氨酸激酶域激活是信号传导的核心环节，激活后通过自身磷酸化启动下游信号级联反应。西妥昔单抗通过多重机制抑制这一激活过程：

• 阻止二聚化直接抑制酪氨酸激酶的激活，使其无法完成自身磷酸化。

• 即使存在少量未被完全阻断的配体结合，西妥昔单抗结合后仍能通过构象改变抑制激酶活性，降低磷酸化水平。

• 这种抑制作用避免了信号在胞内的放大传递，使下游通路无法被有效激活。

四、促进 EGFR 内吞降解，减少信号传导基础

西妥昔单抗还通过降低细胞膜表面功能性 EGFR 的数量，削弱信号传导的物质基础：

• 药物与 EGFR 结合后，会触发受体的内吞机制，促进 EGFR 进入细胞内被溶酶体降解，减少细胞膜表面可激活的受体总量。

• 降解后的 EGFR 无法再参与信号传导，从长期角度持续降低肿瘤细胞对生长信号的响应能力。研究表明，西妥昔单抗可使肿瘤细胞表面的 EGFR 数量减少 50% 以上，显著降低信号传导效率。

五、阻断下游关键信号通路，抑制肿瘤生物学行为

EGFR 信号通路的下游存在 RAS/RAF/MEK/ERK 和 PI3K/Akt/mTOR 等关键通路，这些通路的持续激活是肿瘤进展的核心驱动力。西妥昔单抗通过上游阻断使下游通路失去激活信号：

• RAS/RAF/MEK/ERK 通路被阻断后，肿瘤细胞的增殖能力显著下降，细胞周期停滞于 G1 期，减少分裂增殖。

• PI3K/Akt/mTOR 通路受抑制后，肿瘤细胞的抗凋亡能力减弱，凋亡信号增强，同时血管生成相关因子（如 VEGF）分泌减少，抑制肿瘤血管形成。

这种多环节阻断使肿瘤细胞失去持续生长的信号支持，最终实现抑制肿瘤进展的治疗效果。临床数据显示，西妥昔单抗可使 EGFR 阳性肿瘤的下游通路活性降低 60%-80%，显著改善患者生存获益。