尼洛替尼如何抑制白血病细胞增殖？

尼洛替尼通过精准靶向作用，从多个关键环节阻断慢性髓性白血病（CML）细胞的异常增殖信号，实现对疾病的有效控制，其核心机制可概括为靶点结合、信号阻断及生物学效应三个层面。

一、靶向结合 BCR-ABL：抑制增殖的起点

尼洛替尼特异性结合 CML 的核心致病靶点 ——BCR-ABL 融合酪氨酸激酶的 ATP 结合位点。该融合激酶因结构异常持续激活，通过磷酸化下游底物启动白血病细胞增殖信号。尼洛替尼与 ATP 竞争性结合该位点，通过空间占位阻止激酶磷酸化活性，且对正常细胞酪氨酸激酶影响极小，实现精准抑制。

二、阻断下游信号通路：切断增殖传导

BCR-ABL 激活后启动的多条下游通路是增殖关键，尼洛替尼可全面阻断这些通路：

• RAS/MAPK 通路：阻断后白血病细胞增殖周期停滞，无法完成分裂；

• PI3K/AKT 通路：降低 AKT 磷酸化水平，削弱抗凋亡作用，增加细胞死亡概率；

• JAK/STAT 通路：减少 STAT 蛋白激活，抑制增殖相关基因转录。

通路的协同阻断从根本上切断增殖信号，阻止细胞持续分裂。

三、诱导细胞周期停滞与凋亡：终止增殖进程

尼洛替尼直接影响白血病细胞生物学行为，终止增殖：

• 细胞周期停滞：使细胞周期停滞在 G1 期，无法进入 S 期进行 DNA 复制，中断增殖；

• 诱导凋亡：上调凋亡基因（如 BIM）、下调抗凋亡基因（如 BCL-2），激活凋亡机制，提高细胞凋亡率；

• 抑制干细胞更新：降低白血病干细胞活性，减少新白血病细胞产生，从源头控制疾病。

四、抑制耐药突变株：延长控制时间

对多数 BCR-ABL 耐药突变株（如 Y253H、E255K/V 等），尼洛替尼仍保持抑制活性。其分子结构对突变后激酶结合位点适应性强，可持续阻断耐药细胞增殖信号，成为伊马替尼耐药患者的重要选择。

总结

尼洛替尼通过三步核心机制抑制增殖：靶向结合 BCR-ABL 阻断磷酸化活性；切断下游 RAS/MAPK、PI3K/AKT 等信号通路；诱导细胞周期停滞、凋亡及抑制干细胞更新。同时对耐药突变株的抑制能力延长了控制时间，使其成为 CML 治疗的核心药物。