达沙替尼能抑制哪些常见的 CML 耐药突变？

达沙替尼作为第二代酪氨酸激酶抑制剂（TKI），对慢性髓性白血病（CML）患者中多种常见的 BCR-ABL 激酶域耐药突变具有显著抑制作用，其广泛的突变覆盖能力是其用于伊马替尼耐药患者的核心优势，具体可抑制的常见耐药突变如下。

一、P 环区域突变

P 环区域（ABL 激酶第 244-255 位氨基酸）是耐药突变的高发区域，达沙替尼对该区域多数突变有效：

• Y253H 突变：这是伊马替尼耐药的常见突变之一，会破坏伊马替尼与激酶的结合位点，导致药物失效。达沙替尼对 Y253H 突变的半数抑制浓度（IC50）约为 3nmol/L，仍保持强效抑制活性，临床数据显示携带该突变的患者换用达沙替尼后，约 40% 可获得主要细胞遗传学缓解；

• E255K/V 突变：E255K 和 E255V 突变通过改变激酶构象降低伊马替尼亲和力，达沙替尼对这两种突变的 IC50 分别约为 1nmol/L 和 2nmol/L，抑制效果显著，是应对此类突变的首选药物之一；

• Q252H 突变：该突变会影响伊马替尼的结合稳定性，达沙替尼对其抑制活性不受影响，可有效阻断突变激酶的信号传导。

二、羧基末端 lobe 区域突变

羧基末端 lobe 区域（第 315-351 位氨基酸）的突变也较常见，达沙替尼对此类突变的抑制效果突出：

• F317L 突变：该突变通过空间位阻阻碍伊马替尼结合，达沙替尼因作用构象灵活，对 F317L 突变的 IC50 约为 5nmol/L，仍能有效抑制，临床中携带该突变的患者换用达沙替尼后缓解率可达 35% 以上；

• M351T 突变：此突变虽对伊马替尼敏感性降低，但达沙替尼对其抑制活性不受影响，可维持高效抑制作用；

• H396P 突变：该突变会影响激酶的催化活性构象，达沙替尼凭借双构象抑制特性，对其仍有较好的抑制效果。

三、其他常见突变

除上述区域外，达沙替尼对以下突变也有抑制作用：

• V299L 突变：位于激酶活化环附近，伊马替尼对该突变抑制能力下降，达沙替尼可通过稳定结合活性构象发挥抑制作用；

• F359V/C 突变：这些突变会改变激酶的疏水口袋结构，达沙替尼因与激酶的结合位点更广泛，对其抑制活性不受显著影响；

• L248V 突变：该突变通过改变 P 环构象导致伊马替尼耐药，达沙替尼对其 IC50 约为 2nmol/L，抑制效果稳定。

四、无法抑制的突变

需注意的是，达沙替尼对T315I 突变无效。T315I 突变位于激酶的 ATP 结合位点，会同时改变伊马替尼和达沙替尼的结合口袋结构，导致两种药物均无法有效结合，此类患者需选择第三代 TKI（如普纳替尼）或其他治疗方案。

临床意义与监测

达沙替尼对上述常见突变的广泛覆盖，使其成为伊马替尼耐药患者的关键治疗选择。临床中，建议耐药患者在换用达沙替尼前进行 BCR-ABL 激酶域突变检测，明确突变类型：若为 T315I 突变则需调整方案，若为上述可抑制的突变，达沙替尼可作为优选。治疗过程中需定期监测突变状态和 BCR-ABL 基因水平，评估疗效并及时调整方案。

总结

达沙替尼可有效抑制 CML 患者中常见的 Y253H、E255K/V、F317L、Q252H、M351T 等 BCR-ABL 耐药突变，尤其对 P 环区域和羧基末端 lobe 区域的多数突变抑制活性显著，这是其克服伊马替尼耐药的核心机制。但对 T315I 突变无效，临床应用中需结合突变检测结果精准选择，以最大化治疗获益。