为什么达沙替尼对 T315I 突变无效？

达沙替尼对慢性髓性白血病（CML）患者的 T315I 突变无效，核心原因在于该突变改变了 BCR-ABL 激酶的 ATP 结合口袋结构，导致药物失去关键结合位点，无法发挥抑制作用，具体机制如下：

一、T315I 突变的结构改变

BCR-ABL 激酶的 ATP 结合口袋是酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的作用靶点，其中第 315 位苏氨酸（T315）是维持口袋结构的关键氨基酸。当 T315 突变为异亮氨酸（I315）时：

• 空间位阻效应：异亮氨酸的侧链比苏氨酸更长且呈疏水性，会在 ATP 结合口袋内形成空间障碍，直接阻碍达沙替尼与激酶的结合；

• 构象稳定性变化：该突变改变了激酶的活性构象，使原本可与达沙替尼结合的关键位点（如疏水口袋和氢键结合区）结构发生改变，破坏了药物 - 靶点相互作用的基础。

二、达沙替尼的作用机制受限

达沙替尼的抑制机制依赖于与 BCR-ABL 激酶的多位点结合：

• 正常情况下，达沙替尼可通过与激酶的 ATP 结合口袋、活化环及附近疏水位点结合，稳定激酶的非活性构象或活性构象，阻断 ATP 结合和下游信号传导；

• 但 T315I 突变后，达沙替尼与激酶的核心结合位点被破坏，尤其是与 315 位氨基酸相关的氢键和疏水相互作用完全消失，导致药物无法有效锚定激酶，抑制活性显著下降（半数抑制浓度 IC50 升高至微摩尔级别，远超治疗剂量可达到的血药浓度）。

三、交叉耐药的共性机制

T315I 突变不仅对达沙替尼耐药，对伊马替尼、尼洛替尼等一代 / 二代 TKI 均耐药，因其影响的是所有这类 TKI 的共同结合区域：

• 多数 TKI 的作用依赖于与 ATP 结合口袋内苏氨酸（T315）的相互作用，而异亮氨酸（I315）无法形成这种关键相互作用；

• 达沙替尼虽可结合激酶的活性构象和非活性构象（双构象抑制特性），但 T315I 突变对两种构象的结合位点均造成破坏，使其双构象优势无法发挥。

四、临床应对的局限性

目前达沙替尼对 T315I 突变无有效抑制作用，临床需采用第三代 TKI（如普纳替尼）治疗，其通过独特的结构设计（如引入三嗪环）绕过 T315I 突变位点，与激酶形成新的结合模式，从而克服耐药。这也进一步印证了 T315I 突变对达沙替尼结合位点的决定性影响。

总结

T315I 突变通过改变 BCR-ABL 激酶 ATP 结合口袋的空间结构和关键结合位点，直接破坏了达沙替尼与靶点的相互作用，导致药物无法有效结合并发挥抑制作用。这种结构层面的根本改变使达沙替尼失去作用基础，成为其对该突变无效的核心原因。