泊马度胺为什么能抑制肿瘤血管生成？

肿瘤的生长和转移依赖于新生血管提供营养和氧气，这一过程被称为 “肿瘤血管生成”。泊马度胺作为第二代免疫调节药物（IMiD），在多发性骨髓瘤等恶性肿瘤治疗中展现出显著疗效，其抑制肿瘤血管生成的作用是重要机制之一。这种作用并非单一途径，而是通过调节细胞因子、影响血管内皮细胞功能及重塑肿瘤微环境等多环节实现的。

一、下调促血管生成因子的表达

肿瘤细胞和肿瘤微环境中的免疫细胞会分泌大量促血管生成因子，其中血管内皮生长因子（VEGF）、成纤维细胞生长因子（FGF）和肿瘤坏死因子 -α（TNF-α）是关键驱动因子。泊马度胺可通过多种方式抑制这些因子的产生：

• 直接抑制 VEGF 合成：VEGF 能特异性刺激血管内皮细胞增殖和迁移，是肿瘤血管生成的 “核心开关”。研究发现，泊马度胺可通过调控转录因子（如 HIF-1α）的活性，减少肿瘤细胞中 VEGF 的 mRNA 转录和蛋白分泌，从而切断血管生成的 “信号源”。

• 降低 TNF-α 水平：TNF-α 虽主要参与炎症反应，但过量表达会间接促进 VEGF 等因子释放，并激活内皮细胞的促血管生成表型。泊马度胺作为免疫调节剂，可抑制单核细胞、巨噬细胞等分泌 TNF-α，从上游减少促血管生成信号的叠加。

二、抑制血管内皮细胞的功能活性

血管内皮细胞的增殖、迁移和管腔形成是肿瘤血管生成的核心过程，泊马度胺可直接或间接干扰这些环节：

• 阻滞内皮细胞增殖与迁移：体外实验显示，泊马度胺能抑制血管内皮细胞的 DNA 合成，将其阻滞于细胞周期的 G1 期，减少细胞分裂；同时，它可下调内皮细胞表面黏附分子（如整合素 αvβ3）的表达，削弱细胞与细胞外基质的相互作用，抑制内皮细胞向肿瘤组织迁移。

• 破坏血管管腔形成能力：血管生成的关键步骤是内皮细胞排列形成管状结构。泊马度胺可通过抑制 PI3K/Akt、MAPK 等信号通路的激活，降低内皮细胞的极性和排列能力，阻止功能性血管管腔的形成，导致肿瘤组织无法获得有效血供。

三、调节肿瘤微环境中的免疫细胞

肿瘤微环境中的免疫细胞（如巨噬细胞、T 细胞）在血管生成中扮演 “辅助角色”，泊马度胺可通过重塑免疫微环境间接抑制血管生成：

• 调控巨噬细胞表型：肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）通常极化为 M2 型，会分泌大量 VEGF、IL-6 等促血管生成因子。泊马度胺可促进 M2 型巨噬细胞向具有抗肿瘤活性的 M1 型转化，减少促血管生成因子的释放，同时增强巨噬细胞对肿瘤细胞的吞噬作用。

• 增强 T 细胞抗肿瘤活性：泊马度胺可激活 T 细胞并促进其分泌干扰素 -γ（IFN-γ）等细胞因子，IFN-γ 不仅能直接抑制肿瘤细胞生长，还可下调 VEGF 的表达，进一步削弱血管生成信号。

四、与其他靶点的协同作用

泊马度胺的抗血管生成作用还与其对其他分子靶点的调控有关：

• 抑制环氧合酶 - 2（COX-2）：COX-2 在肿瘤组织中高表达，其产物前列腺素 E2（PGE2）可促进 VEGF 合成和内皮细胞迁移。泊马度胺可降低 COX-2 的活性，减少 PGE2 生成，间接抑制血管生成。

• 调节基质金属蛋白酶（MMPs）：MMPs 能降解细胞外基质，为血管内皮细胞迁移 “开辟道路”。泊马度胺可下调 MMP-2、MMP-9 等的表达，阻止肿瘤基质的降解，阻碍血管生成进程。

总结

泊马度胺通过多维度机制抑制肿瘤血管生成：一方面直接减少 VEGF、TNF-α 等促血管生成因子的分泌，切断血管生成的信号驱动；另一方面靶向血管内皮细胞，抑制其增殖、迁移和管腔形成能力；同时通过重塑肿瘤免疫微环境，减少免疫细胞对血管生成的 “辅助” 作用。这些机制共同作用，使肿瘤难以获得足够的营养供应，从而抑制其生长和转移。这一特性也为泊马度胺在联合治疗中的应用提供了理论基础，例如与抗 VEGF 单抗联合可进一步增强抗血管生成效果，提升肿瘤治疗疗效。