依鲁替尼（Ibrutinib）Emlutini：布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂的突破性药物

依鲁替尼（Ibrutinib）是一种新型口服布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂，商品名包括 Emlutini 等，由强生公司和 Pharmacyclics 联合研发。作为首个不可逆的 BTK 抑制剂，它在 B 细胞恶性肿瘤的治疗中实现了重大突破，为多种血液系统疾病患者带来了新的治疗选择。

一、基本信息与作用机制

• 化学名称：1-[(3R)-3-[4 - 氨基 - 3-(4 - 苯氧基苯基)-1H - 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 - 1 - 基]-1 - 哌啶基]-2 - 丙烯 - 1 - 酮。

• 药物类型：小分子 BTK 不可逆抑制剂，通过口服给药发挥作用。

• 核心作用机制：
  BTK 是 B 细胞受体（BCR）信号通路中的关键激酶，在 B 细胞的增殖、分化、存活和迁移中起重要作用。依鲁替尼能与 BTK 的活性位点半胱氨酸残基（Cys481）共价结合，不可逆地抑制 BTK 的活性，从而阻断 BCR 信号通路的传导。这一过程可抑制恶性 B 细胞的增殖和存活，并减少其向淋巴结和其他器官的迁移，最终达到控制肿瘤进展的目的。

二、研发与上市历程

• 依鲁替尼的研发始于对 B 细胞恶性肿瘤分子机制的深入研究，其独特的作用靶点和不可逆抑制特性使其成为研发热点。

• 2013 年 11 月，美国食品药品监督管理局（FDA）加速批准依鲁替尼用于治疗套细胞淋巴瘤（MCL），这是其首个获批的适应证。

• 随后，其适应证不断扩展，在慢性淋巴细胞白血病（CLL）、小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）、Waldenström 巨球蛋白血症（WM）等疾病中陆续获批。

• 2017 年，依鲁替尼在中国获批上市，商品名为 “亿珂”，逐步成为国内 B 细胞恶性肿瘤治疗的重要药物。

三、临床适应证

目前，依鲁替尼已在全球多个国家和地区获批用于多种 B 细胞恶性肿瘤的治疗，主要包括：

1. 套细胞淋巴瘤（MCL）：用于既往接受过至少一种治疗的 MCL 患者。

2. 慢性淋巴细胞白血病（CLL）/ 小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）：可用于初治或复发 / 难治性 CLL/SLL 患者，包括伴有 17p 缺失等高危因素的患者。

3. Waldenström 巨球蛋白血症（WM）：用于治疗 WM 患者，尤其是存在 MYD88 突变的患者。

4. 边缘区淋巴瘤（MZL）：用于既往接受过至少一种抗 CD20 治疗的 MZL 患者。

5. 慢性移植物抗宿主病（cGVHD）：用于治疗对糖皮质激素或其他系统治疗反应不佳的 cGVHD 患者，这是其在非肿瘤领域的重要应用。

四、药代动力学特点

• 吸收：口服后迅速吸收，约 1-2 小时达到血浆峰浓度，生物利用度约为 2.9%，食物可增加其吸收，因此推荐随餐服用。

• 分布：血浆蛋白结合率高达 97.3%，主要分布于血液和组织中。

• 代谢：主要通过肝脏细胞色素 P450 3A4（CYP3A4）酶代谢，生成活性代谢产物 PCI-45227，该产物也具有抑制 BTK 的活性。

• 排泄：主要经粪便排泄（约 80%），少量经尿液排泄（约 10%），平均消除半衰期约为 4-6 小时。

五、用法用量

• 套细胞淋巴瘤：推荐剂量为 560mg，每日 1 次，口服，随餐或空腹服用均可。

• 慢性淋巴细胞白血病 / 小淋巴细胞淋巴瘤：推荐剂量为 420mg，每日 1 次，口服。

• Waldenström 巨球蛋白血症：推荐剂量为 420mg，每日 1 次，口服。

• 边缘区淋巴瘤：推荐剂量为 560mg，每日 1 次，口服。

• 慢性移植物抗宿主病：推荐剂量为 420mg，每日 1 次，口服，直至 cGVHD 完全缓解或出现不可耐受的毒性。

剂量调整需根据患者的不良反应情况进行，如出现 3 级或 4 级非血液学毒性、3 级或 4 级中性粒细胞减少伴感染或发热等情况，可能需要暂停给药、降低剂量或永久停药。

六、不良反应及处理

依鲁替尼的不良反应多为轻至中度，但也可能出现严重不良反应，常见类型包括：

• 出血：发生率较高，包括瘀斑、鼻出血、胃肠道出血等，严重者可能出现颅内出血。这与 BTK 抑制导致血小板功能异常有关。用药期间应避免使用抗凝药物和抗血小板药物，如必须使用，需密切监测出血风险。如出现严重出血，应暂停给药并进行相应治疗。

• 感染：由于免疫功能受影响，患者可能出现各种感染，如呼吸道感染、皮肤感染、败血症等。用药期间需注意预防感染，出现感染症状应及时就医并进行抗感染治疗。

• 心血管系统反应：可能出现高血压、心律失常（如心房颤动）等。用药期间应定期监测血压和心电图，高血压患者需进行降压治疗，出现心房颤动需评估是否继续用药或调整治疗方案。

• 胃肠道反应：包括腹泻、恶心、呕吐、腹痛等，多为轻度，可通过饮食调整或对症治疗缓解。

• 其他：还可能出现疲劳、肌肉骨骼疼痛、皮疹、肝酶升高等。

七、注意事项与药物相互作用

1. 用药前评估：使用前需评估患者的出血风险、心血管疾病史、感染情况等，以确定是否适合使用依鲁替尼。

2. 特殊人群：孕妇禁用，哺乳期妇女使用期间应停止哺乳；老年患者（≥65 岁）使用时需密切监测不良反应；肝肾功能不全患者需谨慎用药，严重肝功能不全患者应降低剂量。

3. 药物相互作用：

• 避免与 CYP3A4 强诱导剂（如利福平、苯妥英钠）合用，可能降低依鲁替尼的血药浓度，影响疗效。

• 与 CYP3A4 强抑制剂（如酮康唑、克拉霉素）合用时，需降低依鲁替尼的剂量，以避免血药浓度过高导致不良反应增加。

• 与抗凝药物（如华法林）、抗血小板药物（如阿司匹林）合用时，出血风险增加，应谨慎联合使用。

八、临床价值与地位

依鲁替尼的问世改变了 B 细胞恶性肿瘤的治疗格局。与传统化疗相比，它具有更高的特异性和选择性，能更精准地作用于肿瘤细胞，在提高治疗效果的同时，降低了对正常细胞的损伤，显著改善了患者的生存质量和生存期。

在慢性淋巴细胞白血病等疾病中，依鲁替尼即使对于伴有高危因素的患者也能取得较好的疗效，为难治性患者提供了新的希望。此外，其在慢性移植物抗宿主病治疗中的应用，也拓展了其临床价值。

随着研究的深入，依鲁替尼与其他药物（如利妥昔单抗、维奈克拉等）的联合治疗方案正在探索中，有望进一步提高治疗效果，为患者带来更多获益.