哌柏西利帕博西尼（Palbociclib）的核心作用机制是选择性抑制细胞周期蛋白依赖性激酶 4/6（CDK4/6），通过阻断肿瘤细胞的异常增殖信号发挥抗肿瘤作用，具体如下：

一、细胞周期与 CDK4/6 的核心调控作用

细胞周期分为 G1 期（DNA 合成前期）、S 期（DNA 合成期）、G2 期和 M 期，其中 G1 期向 S 期过渡是关键调控点，由 CDK4/6 与细胞周期蛋白 D（Cyclin D）复合物主导：

• 正常细胞中，Cyclin D 受生长信号调控，与 CDK4/6 结合后激活激酶活性，磷酸化视网膜母细胞瘤蛋白（Rb）。

• 磷酸化的 Rb 释放转录因子 E2F，启动 DNA 合成相关基因表达，推动细胞进入 S 期完成复制。

在激素受体阳性（HR+）乳腺癌中，雌激素持续刺激导致 Cyclin D1 过度表达，CDK4/6 异常激活，Rb 持续磷酸化，使肿瘤细胞绕过正常调控无限增殖。

二、哌柏西利的靶向抑制机制

1. 选择性结合 CDK4/6：药物精准识别 CDK4/6 的 ATP 结合位点，竞争性抑制 ATP 结合，阻断其激酶活性。这种选择性对 CDK4/6 抑制作用远强于其他 CDK 家族成员，减少对正常细胞影响。

1. 抑制 Rb 蛋白磷酸化：CDK4/6 活性受抑后，Cyclin D-CDK4/6 复合物无法磷酸化 Rb，使 Rb 保持未磷酸化状态并与 E2F 紧密结合，阻止 E2F 释放。

1. 阻滞细胞周期于 G1 期：E2F 无法启动 DNA 合成相关基因，肿瘤细胞停滞于 G1 期，无法进入 S 期完成复制，最终抑制增殖。

临床数据显示，哌柏西利可使 HR + 乳腺癌细胞 Rb 磷酸化水平降低约 70%，G1 期细胞比例增加 2-3 倍，显著抑制分裂能力。

三、与内分泌治疗的协同作用

哌柏西利常与内分泌治疗联用，二者形成 “双重阻断”：

• 内分泌治疗（如来曲唑、氟维司群）通过降低雌激素或阻断受体，减少 Cyclin D1 表达；

• 哌柏西利直接抑制 CDK4/6 活性，即使有残留 Cyclin D1 也无法形成活性复合物。

PALOMA-2 试验证实，联用方案较单纯内分泌治疗将疾病进展风险降低 51%，因内分泌治疗减少上游信号，哌柏西利阻断下游通路，形成完整调控闭环。

四、对肿瘤微环境的间接影响

1. 抑制血管生成：CDK4/6 受抑减少血管内皮生长因子（VEGF）分泌，抑制肿瘤新生血管，限制营养供应。

1. 增强免疫应答：增加肿瘤细胞表面抗原呈递分子表达，促进 T 细胞浸润，增强抗肿瘤免疫，与免疫治疗联用可能提升疗效。

这些间接作用虽非主要机制，但有助于长期疗效维持。

五、耐药机制关联

• Rb 蛋白缺失或突变使药物失去作用靶点，导致耐药；

• PI3K/AKT/mTOR 等通路激活可绕过 CDK4/6-Rb 通路，重启细胞周期，这也是联用 PI3K 抑制剂逆转耐药的理论基础。

因此，哌柏西利疗效依赖功能性 Rb 蛋白存在，这是筛选适用人群的重要依据。

综上，哌柏西利通过选择性抑制 CDK4/6，阻断 Cyclin D-CDK4/6-Rb-E2F 通路，使肿瘤细胞停滞于 G1 期。与内分泌治疗的协同及对微环境的调节增强疗效，而耐药与通路关键分子异常相关。这种精准靶向模式使其成为 HR + 乳腺癌治疗的核心药物。