帕妥珠单抗的作用机制是什么？

帕妥珠单抗（Pertuzumab）是 HER2 阳性肿瘤治疗中的关键靶向药物，其作用机制围绕肿瘤细胞表面的 HER2 蛋白信号通路展开，通过精准阻断异常信号传导抑制肿瘤生长。以下从分子靶点、作用路径、协同效应等方面详细解析：

一、靶向 HER2 蛋白的精准结合

帕妥珠单抗的核心作用靶点是人表皮生长因子受体 2（HER2）。HER2 是一种跨膜酪氨酸激酶受体，属于 HER 家族（包括 HER1/EGFR、HER2、HER3、HER4）成员，正常情况下参与细胞生长、分化的信号调控。但在 HER2 阳性肿瘤中，HER2 基因扩增或蛋白过表达，导致受体持续激活，驱动肿瘤细胞无限增殖、侵袭和转移。
帕妥珠单抗通过基因工程技术设计为人源化单克隆抗体，能特异性识别并结合 HER2 蛋白的胞外结构域 II（Domain II）。这一位点是 HER2 与其他 HER 家族受体相互作用的关键区域，为后续阻断信号传导奠定基础。

二、阻断 HER2 异源二聚体形成

HER 家族受体需通过 “二聚化”（两个受体结合形成复合物）激活下游信号。其中，HER2 自身难以形成稳定同源二聚体，主要通过与其他家族成员（尤其是 HER3）形成异源二聚体传递信号。HER2-HER3 异源二聚体是肿瘤细胞增殖的核心驱动因素，可强烈激活 PI3K/AKT 和 MAPK 等通路，促进细胞存活和血管生成。
帕妥珠单抗结合 HER2 的 Domain II 后，直接占据二聚化位点，阻止 HER2 与 HER3、HER1 等受体结合形成异源二聚体。这种 “空间阻断” 效应从源头切断信号传导链，使下游增殖信号无法激活，从而抑制肿瘤细胞生长。

三、抑制下游信号通路激活

帕妥珠单抗通过阻断异源二聚体形成，主要抑制两条关键下游通路：

• PI3K/AKT/mTOR 通路：该通路调控细胞代谢、存活和抗凋亡能力。HER2-HER3 异源二聚体激活后，会招募 PI3K 酶，促使 PIP2 转化为 PIP3，进而激活 AKT，最终增强肿瘤细胞的存活能力。帕妥珠单抗阻断二聚化后，PI3K 无法激活，AKT 信号受抑，肿瘤细胞凋亡增加。

• MAPK/ERK 通路：此通路参与细胞增殖和分化调控。异源二聚体激活后通过 RAS、RAF 等分子传递信号，最终激活 ERK，推动细胞周期进展。帕妥珠单抗的阻断作用可抑制 ERK 磷酸化，减缓肿瘤细胞分裂速度。

四、协同增强抗肿瘤效应

临床中帕妥珠单抗常与另一种抗 HER2 药物曲妥珠单抗联合使用，二者作用机制互补：

• 曲妥珠单抗结合 HER2 的 Domain IV，主要抑制 HER2 同源二聚体并触发抗体依赖的细胞毒性作用（ADCC）；

• 帕妥珠单抗结合 Domain II，阻断异源二聚体形成。
  这种 “双靶点阻断” 可全面抑制 HER2 相关信号，比单一药物更有效降低肿瘤细胞的信号逃逸风险，显著提高治疗效果，尤其在乳腺癌新辅助治疗和转移性治疗中能延长患者生存期。

综上，帕妥珠单抗通过靶向 HER2 的 Domain II，阻断异源二聚体形成，抑制 PI3K/AKT 和 MAPK 等关键通路，从分子层面切断肿瘤增殖信号。其与其他抗 HER2 药物的协同作用，使其成为 HER2 阳性肿瘤精准治疗的重要基石。