Palbociclib 的作用机制是什么？

Palbociclib（帕博西尼）的作用机制围绕细胞周期调控展开，通过特异性抑制细胞周期蛋白依赖性激酶 4/6（CDK4/6），阻断肿瘤细胞的异常增殖信号，从而发挥抗肿瘤作用。这一机制具有高度靶向性，仅针对肿瘤细胞的关键增殖通路，对正常细胞影响较小，是其疗效与安全性平衡的核心基础。

在细胞生命周期中，细胞从静止期（G0 期）进入 DNA 合成期（S 期）需经过 G1 期，而 CDK4 和 CDK6 是 G1 期向 S 期过渡的 “分子开关”。正常情况下，细胞周期蛋白 D 与 CDK4/6 结合形成活性复合物，该复合物会磷酸化视网膜母细胞瘤蛋白（Rb）。磷酸化的 Rb 蛋白会释放转录因子 E2F，E2F 进而启动与 DNA 复制相关的基因表达，推动细胞进入 S 期完成增殖。这一过程受严格调控，确保细胞增殖有序进行。

但在 HR+/HER2 - 乳腺癌等肿瘤中，细胞周期调控机制发生异常。肿瘤细胞常过度表达细胞周期蛋白 D1，导致 CDK4/6 持续激活，Rb 蛋白被过度磷酸化，E2F 持续释放，使细胞不受控制地从 G1 期进入 S 期，形成无限增殖的恶性表型。这种异常增殖是肿瘤生长和转移的核心驱动力，也是 Palbociclib 的作用靶点。

Palbociclib 通过与 CDK4/6 的 ATP 结合位点竞争性结合，直接抑制这两种激酶的活性。其结合具有高度特异性，对 CDK4/6 的抑制效力显著高于其他 CDK 家族成员（如 CDK1、CDK2），因此不会广泛干扰其他细胞周期阶段的调控。药物与 CDK4/6 结合后，阻止其与细胞周期蛋白 D 形成活性复合物，从而抑制 Rb 蛋白的磷酸化。

当 Rb 蛋白无法被磷酸化时，它会持续与 E2F 转录因子结合，阻止 E2F 启动 DNA 合成相关基因的表达。这一过程使肿瘤细胞停滞于 G1 期，无法进入 S 期进行 DNA 复制和细胞分裂，最终抑制肿瘤细胞的增殖。研究显示，Palbociclib 处理后的肿瘤细胞中，G1 期细胞比例显著增加，S 期细胞比例相应减少，增殖标志物（如 Ki-67）表达降低，证实了其对细胞周期的阻滞作用。

此外，Palbociclib 的作用机制与内分泌治疗具有协同效应。在 HR+/HER2 - 乳腺癌中，雌激素可通过上调细胞周期蛋白 D1 的表达激活 CDK4/6-Rb 通路。当 Palbociclib 与芳香化酶抑制剂等内分泌药物联用时，既能减少雌激素介导的细胞周期蛋白 D1 表达，又能直接抑制 CDK4/6 活性，从上下游双重阻断通路激活，增强对肿瘤细胞增殖的抑制效果。临床研究证实，这种联合方案的疗效显著优于单药内分泌治疗。

值得注意的是，Palbociclib 对正常细胞的影响较弱。正常细胞的细胞周期调控更为严格，CDK4/6 的激活具有时间限制性，且正常组织中细胞增殖速率较低，因此对 CDK4/6 抑制的敏感性低于肿瘤细胞。这也是其不良反应（如中性粒细胞减少）多为轻至中度且可逆的重要原因。

综上，Palbociclib 通过特异性抑制 CDK4/6，阻断 Rb 蛋白磷酸化和 E2F 释放，使肿瘤细胞停滞于 G1 期，抑制异常增殖。这一机制针对肿瘤细胞的核心生物学特征，且与内分泌治疗存在协同作用，为 HR+/HER2 - 乳腺癌等肿瘤的精准治疗提供了可靠的分子基础。