西妥昔单抗能抑制肿瘤血管生成吗？

西妥昔单抗（Cetuximab）虽以靶向表皮生长因子受体（EGFR）为主要作用机制，但通过阻断 EGFR 信号通路及调节肿瘤微环境，可间接抑制肿瘤血管生成，这一作用是其抗肿瘤效应的重要补充。

一、通过阻断 EGFR 信号减少促血管生成因子分泌

肿瘤血管生成依赖血管内皮生长因子（VEGF）、碱性成纤维细胞生长因子（bFGF）等促血管生成因子的持续刺激，而这些因子的表达受 EGFR 信号通路调控：

• VEGF 分泌减少：EGFR 激活后通过下游 RAS/RAF/MEK/ERK 通路增强 VEGF 基因转录。西妥昔单抗阻断 EGFR 信号后，可显著降低肿瘤细胞中 VEGF 的 mRNA 表达及蛋白分泌，减少对血管内皮细胞的增殖刺激。临床研究显示，西妥昔单抗治疗后肿瘤组织中 VEGF 水平可下降 30%-50%。

• bFGF 表达抑制：EGFR 信号通路激活可上调 bFGF 的合成与释放，该因子能促进血管内皮细胞迁移和管腔形成。西妥昔单抗通过抑制 EGFR 磷酸化，减少 bFGF 的分泌量，削弱其对血管生成的促进作用。

• 其他因子调节：此外，西妥昔单抗还可降低血小板衍生生长因子（PDGF）、血管生成素等因子的表达，从多靶点抑制血管生成信号。

二、抑制肿瘤细胞与血管内皮细胞的相互作用

肿瘤血管生成不仅依赖促血管生成因子，还需肿瘤细胞与血管内皮细胞的直接相互作用：

• 减少黏附分子表达：EGFR 激活可诱导肿瘤细胞表达整合素（如 αvβ3）、E - 选择素等黏附分子，促进肿瘤细胞与血管内皮细胞的黏附，为血管芽生提供 “锚定” 位点。西妥昔单抗阻断 EGFR 信号后，可下调这些黏附分子的表达，抑制二者的相互作用。

• 抑制内皮细胞迁移：肿瘤细胞分泌的趋化因子（如 CXCL8）可吸引血管内皮细胞向肿瘤组织迁移。西妥昔单抗通过抑制 EGFR 信号，减少 CXCL8 等趋化因子的释放，降低血管内皮细胞的迁移能力，延缓新生血管形成。

三、调节肿瘤微环境间接抑制血管生成

西妥昔单抗的免疫介导效应也可辅助抑制肿瘤血管生成：

• 免疫细胞的血管抑制作用：西妥昔单抗通过 ADCC 效应激活的 NK 细胞、巨噬细胞等免疫细胞，可分泌干扰素 -γ（IFN-γ）、肿瘤坏死因子 -α（TNF-α）等细胞因子，这些因子具有抑制血管内皮细胞增殖和诱导血管内皮细胞凋亡的作用。

• 减少免疫抑制细胞浸润：肿瘤微环境中的调节性 T 细胞（Treg）、髓系来源抑制细胞（MDSCs）可通过分泌 VEGF、IL-10 等因子促进血管生成。西妥昔单抗通过调节免疫微环境，减少这些免疫抑制细胞的浸润，间接削弱血管生成支持。

四、临床证据与局限性

临床影像学研究证实，西妥昔单抗可改变肿瘤血管的形态与功能：

• 血管密度降低：治疗后通过免疫组化检测发现，肿瘤组织中 CD31（血管内皮标志物）阳性血管密度显著降低，提示新生血管形成受抑制。

• 血管正常化改善：西妥昔单抗可使残存肿瘤血管的结构更趋正常，降低血管通透性，减少肿瘤组织水肿，同时可能增强化疗药物的递送效率。

但需注意，西妥昔单抗的血管生成抑制作用是间接且辅助性的，其强度弱于抗 VEGF 单克隆抗体（如贝伐珠单抗）等直接靶向血管生成的药物，无法单独作为抗血管生成治疗药物使用，需与其他机制协同发挥作用。

总之，西妥昔单抗通过减少促血管生成因子分泌、抑制肿瘤细胞与血管内皮细胞相互作用及调节免疫微环境，间接发挥抑制肿瘤血管生成的作用。这一作用虽非其主要机制，但可与靶向 EGFR 的直接抗肿瘤效应及免疫介导效应协同，共同抑制肿瘤生长和转移，为临床治疗提供多重获益。