沙利度胺为什么能用于多发性骨髓瘤的治疗？

多发性骨髓瘤（MM）是一种源于浆细胞的血液系统恶性肿瘤，其特征是骨髓内异常浆细胞大量增殖，伴随单克隆免疫球蛋白过度分泌，导致骨骼破坏、贫血、肾功能损害等一系列症状。沙利度胺作为首个用于 MM 治疗的免疫调节剂，凭借其独特的多重作用机制，在 MM 治疗中占据重要地位，其治疗原理主要体现在以下方面：

直接抑制骨髓瘤细胞增殖与诱导凋亡

沙利度胺可通过多种途径直接作用于骨髓瘤细胞：一方面，它能调控细胞周期相关蛋白（如 p21、p27）的表达，将骨髓瘤细胞阻滞于 G1 期，抑制其异常增殖；另一方面，沙利度胺可激活 caspase 家族凋亡相关通路，促进肿瘤细胞凋亡。研究显示，沙利度胺能选择性诱导骨髓瘤细胞凋亡，而对正常浆细胞影响较小，这种靶向性使其在抑制肿瘤的同时减少对正常造血功能的损伤。此外，沙利度胺还可下调骨髓瘤细胞表面黏附分子（如 ICAM-1）的表达，降低其与骨髓基质细胞的黏附能力，削弱肿瘤细胞的存活优势。

调节骨髓微环境，阻断 “肿瘤 - 基质” 相互作用

骨髓瘤细胞的存活和增殖依赖于骨髓微环境的支持，而沙利度胺能有效破坏这种 “共生关系”。骨髓基质细胞在骨髓瘤细胞刺激下会分泌大量细胞因子（如 IL-6、TNF-α、VEGF 等），这些因子可促进骨髓瘤细胞生长并抑制其凋亡。沙利度胺通过抑制这些促瘤因子的释放，切断骨髓瘤细胞的 “营养供给”；同时，它能减少基质细胞衍生因子（SDF-1）的表达，抑制骨髓瘤细胞向骨髓基质的迁移和定植，从而抑制肿瘤细胞在骨髓内的浸润和扩散。

抑制血管新生，阻断肿瘤营养供应

多发性骨髓瘤的进展依赖骨髓内新生血管的形成，以满足肿瘤细胞快速增殖的营养需求。沙利度胺具有明确的抗血管生成作用：它可抑制血管内皮生长因子（VEGF）、碱性成纤维细胞生长因子（bFGF）等血管生成因子的活性，阻止内皮细胞增殖和血管管腔形成；同时，沙利度胺能下调血管内皮细胞表面整合素的表达，破坏新生血管的稳定性。通过减少骨髓内血管密度，沙利度胺可切断骨髓瘤细胞的血液供应，抑制肿瘤生长和转移，这一机制也是其发挥抗肿瘤作用的重要环节。

增强机体免疫监视功能

沙利度胺可通过调节免疫系统增强对骨髓瘤细胞的清除能力。它能促进 T 细胞的活化和增殖，尤其是增强 Th1 型免疫反应，增加干扰素 -γ（IFN-γ）、白细胞介素 - 2（IL-2）等细胞因子的分泌，增强 T 细胞对肿瘤细胞的杀伤作用；同时，沙利度胺可抑制调节性 T 细胞（Treg）的功能，解除其对免疫应答的抑制，恢复机体抗肿瘤免疫。此外，沙利度胺还能促进自然杀伤（NK）细胞的活性，增强其对骨髓瘤细胞的识别和清除，从多个层面激活机体免疫监视网络。

综上所述，沙利度胺通过直接抑制肿瘤细胞、破坏骨髓微环境、抗血管生成及免疫调节等多重机制发挥抗骨髓瘤作用，尤其在联合地塞米松等药物时可显著提高疗效，成为多发性骨髓瘤治疗的重要选择，其作用机制也为后续免疫调节剂的研发提供了重要参考。