威罗菲尼（Vemurafenib）：BRAF 突变肿瘤的靶向治疗药物

威罗菲尼（Vemurafenib）是一种口服的小分子靶向药物，专门针对 BRAF 基因突变引发的肿瘤细胞增殖，在恶性黑色素瘤等多种 BRAF 突变肿瘤的治疗中具有里程碑式的意义。它的出现打破了传统化疗对 BRAF 突变肿瘤疗效有限的困境，为精准靶向治疗提供了重要实践。

一、药物基本信息

• 通用名称：威罗菲尼

• 英文名称：Vemurafenib

• 商品名称：Zelboraf（佐博伏）

• 作用靶点：BRAF V600 突变体（主要包括 V600E、V600K 等）

• 给药方式：口服，推荐剂量为 960mg，每日两次，随餐或空腹服用均可

• 批准机构：美国 FDA（2011 年首次批准）、中国 NMPA（2017 年批准）等多个国家和地区的药品监管机构已将其纳入临床治疗指南。

二、药理作用机制

BRAF 基因是 RAS-RAF-MEK-ERK 信号通路中的关键分子，正常情况下参与调控细胞的生长、分化和凋亡。当 BRAF 基因发生 V600 突变（最常见的是 V600E 突变，约占 BRAF 突变的 90%）时，会导致 BRAF 蛋白持续激活，使下游 MEK、ERK 等分子过度磷酸化，最终引发肿瘤细胞不受控制地增殖。

威罗菲尼是一种高度选择性的 BRAF 抑制剂，它能与 BRAF V600 突变体的 ATP 结合位点特异性结合，竞争性抑制其活性，从而阻断异常激活的信号通路，抑制肿瘤细胞增殖并诱导其凋亡。需要注意的是，威罗菲尼对野生型 BRAF 的抑制作用较弱，因此主要适用于携带 BRAF V600 突变的肿瘤患者。

三、临床应用

目前，威罗菲尼的临床应用主要集中在 BRAF V600 突变阳性的恶性肿瘤，具体适应症如下：

1. 黑色素瘤

• 用于治疗 BRAF V600 突变阳性的不可切除或转移性黑色素瘤。多项临床试验显示，与传统化疗相比，威罗菲尼可显著延长患者的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS），客观缓解率（ORR）可达 50% 以上。

• 部分研究探索其在黑色素瘤辅助治疗中的作用，对于术后存在高复发风险的 BRAF V600 突变患者，威罗菲尼可能降低复发率，但目前并非一线推荐。

2. ** Erdheim-Chester 病（ECD）**

• ECD 是一种罕见的组织细胞增生性疾病，约 50% 的患者存在 BRAF V600E 突变。威罗菲尼是首个获批用于治疗 BRAF V600E 突变阳性 ECD 的药物，可有效缓解患者的全身症状和器官损害。

3. 其他潜在应用

• 在 BRAF V600 突变阳性的非小细胞肺癌、甲状腺乳头状癌等肿瘤中，威罗菲尼单药或联合其他靶向药物（如 MEK 抑制剂）的临床试验正在进行，部分结果显示出一定的治疗潜力。

四、不良反应及注意事项

（一）常见不良反应

• 皮肤及毛发异常：脱发、皮疹、光敏反应（暴露于阳光下易出现皮肤灼伤）、角化棘皮瘤（一种良性皮肤肿瘤，可能与药物诱导有关）等。

• 胃肠道反应：恶心、腹泻、呕吐、食欲下降等。

• 全身症状：疲劳、发热、关节痛等。

• 肝功能异常：转氨酶升高，通常为轻度至中度。

（二）严重不良反应

• 皮肤鳞状细胞癌（cuSCC）：发生率较高（约 20%），多为角化棘皮瘤或其他类型，需定期进行皮肤检查，发现异常及时处理。

• QT 间期延长：可能导致心律失常，用药前及治疗期间需监测心电图和电解质（尤其是钾、镁离子）。

• 过敏反应：罕见但严重，表现为荨麻疹、呼吸困难、面部肿胀等，一旦发生需立即停药并急救。

• 出血：包括严重的胃肠道出血或脑出血，尤其在合并抗凝治疗的患者中需谨慎。

（三）注意事项

• 用药前必须通过基因检测确认肿瘤存在 BRAF V600 突变，野生型 BRAF 肿瘤患者使用可能加速肿瘤进展，禁用。

• 避免过度暴露于阳光，外出时需采取防晒措施（如涂抹防晒霜、穿长袖衣物），以减少光敏反应和皮肤肿瘤风险。

• 有心脏病史或电解质紊乱的患者需密切监测心脏功能，出现 QT 间期延长时需调整剂量或停药。

• 哺乳期妇女用药期间应停止哺乳，有生殖潜能的患者需在治疗期间及停药后一定时间内采取避孕措施。

• 治疗期间定期监测肝功能、血常规及皮肤状况，及时发现并处理不良反应。

五、药物相互作用

• 威罗菲尼主要通过 CYP3A4 代谢，与强效 CYP3A4 抑制剂（如酮康唑、伊曲康唑）合用可能增加其血药浓度，需谨慎并考虑减量。

• 与强效 CYP3A4 诱导剂（如利福平、苯妥英钠）合用可能降低其血药浓度，影响疗效，应避免合用。

• 避免与延长 QT 间期的药物（如奎尼丁、索他洛尔）合用，以免增加心律失常风险。

六、总结

威罗菲尼作为首个针对 BRAF V600 突变的靶向药物，极大地改变了 BRAF 突变肿瘤（尤其是黑色素瘤）的治疗格局，显著提高了患者的生存率和生活质量。然而，其临床应用仍需严格遵循基因检测结果，同时密切关注皮肤毒性、心脏安全性等不良反应。

随着研究的深入，威罗菲尼与 MEK 抑制剂（如曲美替尼）的联合治疗方案已在多种肿瘤中显示出更优的疗效和更低的耐药风险，成为当前的重要治疗趋势。未来，随着对 BRAF 信号通路及耐药机制的进一步探索，威罗菲尼有望在更广泛的肿瘤治疗领域发挥作用。