达拉非尼（Dabrafenib）TAFINLAR：BRAF 突变肿瘤的靶向治疗选择

达拉非尼（Dabrafenib）是一种强效、高选择性的口服 BRAF 激酶抑制剂，商品名为 TAFINLAR，主要用于治疗携带 BRAF V600 突变的恶性肿瘤。作为精准医疗的重要药物，它通过阻断异常激活的 BRAF 信号通路，有效抑制肿瘤细胞的增殖，为 BRAF 突变患者带来了显著的临床获益。

一、药物基本信息

• 通用名称：达拉非尼

• 英文名称：Dabrafenib

• 商品名称：TAFINLAR

• 作用靶点：BRAF V600 突变体（包括 V600E、V600K、V600D 等）

• 给药方式：口服，推荐剂量为 150mg，每日两次，空腹或随餐服用均可（需与餐间隔至少 1 小时或 2 小时）

• 批准机构：美国 FDA（2013 年首次批准）、中国 NMPA（2019 年批准）等多个国家和地区已批准其临床应用，并被纳入相关肿瘤治疗指南。

二、药理作用机制

BRAF 基因是 RAS-RAF-MEK-ERK（MAPK）信号通路的关键组成部分，正常情况下参与细胞的生长、分化和凋亡调控。当 BRAF 基因发生 V600 突变（最常见的是 V600E，约占所有 BRAF 突变的 90%）时，BRAF 蛋白会持续处于激活状态，导致下游 MEK、ERK 等分子过度磷酸化，最终引发肿瘤细胞不受控制地增殖。

达拉非尼通过与 BRAF V600 突变体的 ATP 结合位点特异性结合，竞争性抑制其激酶活性，从而阻断 MAPK 信号通路的异常激活，抑制肿瘤细胞的增殖并诱导其凋亡。与部分 BRAF 抑制剂不同，达拉非尼对野生型 BRAF 的抑制作用较弱，因此对正常细胞的影响相对较小，不良反应风险较低。

三、临床应用

达拉非尼的临床应用严格限定于BRAF V600 突变阳性的肿瘤患者，主要适应症包括：

1. 黑色素瘤

• 不可切除或转移性黑色素瘤：作为单药或与 MEK 抑制剂（如曲美替尼）联合使用，可显著提高客观缓解率（ORR）、延长无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。多项研究显示，联合治疗的疗效优于单药，ORR 可达 60%-70%，且耐药风险更低。

• 辅助治疗：对于 BRAF V600 突变阳性、完全切除后存在高复发风险的 III 期黑色素瘤患者，达拉非尼联合曲美替尼可显著降低复发风险，延长无复发生存期（RFS），是目前指南推荐的标准辅助治疗方案之一。

2. 非小细胞肺癌（NSCLC）

• 用于治疗 BRAF V600E 突变阳性的转移性非小细胞肺癌。临床研究表明，达拉非尼联合曲美替尼的联合方案客观缓解率高，且疗效持续时间长，已成为该类患者的一线治疗选择。

3. 甲状腺未分化癌（ATC）

• 对于 BRAF V600E 突变阳性的局部晚期或转移性甲状腺未分化癌（一种罕见且恶性程度极高的甲状腺癌），达拉非尼联合曲美替尼可作为系统性治疗方案，为患者带来生存获益。

4. 其他潜在应用

• 在 BRAF V600 突变阳性的结直肠癌、胆管癌等肿瘤中，达拉非尼单药或联合治疗的临床试验正在进行，部分结果显示出一定的治疗潜力，但目前尚未获批正式适应症。

四、不良反应及注意事项

（一）常见不良反应

• 皮肤反应：皮疹、脱发、角化过度、掌跖红肿综合征等。

• 胃肠道症状：恶心、呕吐、腹泻、食欲下降。

• 全身症状：发热、疲劳、关节痛、肌痛。

• 代谢异常：高血糖（尤其在糖尿病患者中需监测）。

（二）严重不良反应

• 新发原发性皮肤恶性肿瘤：如鳞状细胞癌、角化棘皮瘤等，发生率较单药使用时低（联合 MEK 抑制剂可降低此风险），需定期进行皮肤检查。

• 非皮肤恶性肿瘤：罕见但需警惕，如结直肠癌、非小细胞肺癌等，若出现相关症状需及时评估。

• 出血：包括严重出血（如颅内出血），尤其在合并抗凝治疗或有出血倾向的患者中需谨慎。

• 静脉血栓栓塞：如深静脉血栓、肺栓塞，需监测相关症状（如肢体肿胀、胸痛、呼吸困难）。

• 心肌病：可能导致左心室射血分数（LVEF）下降，用药前及治疗期间需定期监测心脏功能。

• 眼毒性：如葡萄膜炎、视网膜脱离等，出现视力异常时需及时就医。

（三）注意事项

• 用药前必须通过基因检测确认存在 BRAF V600 突变，野生型 BRAF 肿瘤患者禁用，因可能加速肿瘤进展。

• 治疗期间需定期监测皮肤状况，发现新的皮肤病变需及时评估并处理。

• 有心脏病史或心血管疾病风险的患者，需定期监测 LVEF，若 LVEF 显著下降需暂停或永久停药。

• 避免同时使用强效 CYP3A4 抑制剂或诱导剂，以免影响药物代谢（达拉非尼主要经 CYP2C8 和 CYP3A4 代谢）。

• 有生殖潜能的患者，治疗期间及停药后一定时间内（男性至少 3 个月，女性至少 2 周）需采取有效避孕措施，孕妇禁用（可能对胎儿造成危害）。

• 发热是常见不良反应，若出现高热（≥38.5℃）或伴随寒战、低血压等症状，需及时处理（如退热、补液），必要时调整剂量。

五、药物相互作用

• 与强效 CYP3A4 抑制剂（如酮康唑、伊曲康唑、克拉霉素）合用：可能增加达拉非尼血药浓度，需谨慎并考虑减量。

• 与强效 CYP3A4 诱导剂（如利福平、苯妥英钠、卡马西平）合用：可能降低达拉非尼血药浓度，影响疗效，应避免合用。

• 与华法林合用：可能增加出血风险，需密切监测凝血功能（INR 值）。

• 与激素类避孕药合用：达拉非尼可能降低避孕药疗效，建议使用其他避孕方式。

六、联合治疗优势

临床实践表明，达拉非尼与 MEK 抑制剂（如曲美替尼）的联合方案相比单药治疗具有显著优势：

• 疗效更强：联合治疗可更彻底地阻断 MAPK 信号通路，提高客观缓解率和生存期。

• 耐药风险更低：单药治疗易因通路再激活（如 MEK 突变）导致耐药，联合治疗可延缓耐药发生。

• 安全性更优：联合治疗可降低皮肤恶性肿瘤等不良反应的发生率。

目前，“BRAF 抑制剂 + MEK 抑制剂” 的联合方案已成为 BRAF V600 突变阳性肿瘤（如黑色素瘤、非小细胞肺癌）的一线标准治疗，被多个国际指南推荐。

七、总结

达拉非尼（TAFINLAR）作为 BRAF V600 突变肿瘤的重要靶向药物，通过精准抑制异常 BRAF 激酶活性，为黑色素瘤、非小细胞肺癌等患者提供了有效的治疗选择。其与 MEK 抑制剂的联合方案进一步提升了疗效并降低了耐药风险，成为当前临床治疗的主流策略。

然而，临床应用中需严格遵循基因检测结果，密切监测不良反应（尤其是皮肤肿瘤、心脏毒性和发热），并注意药物相互作用。随着研究的深入，达拉非尼在更多 BRAF 突变肿瘤中的应用潜力将被进一步挖掘，为精准靶向治疗贡献更多价值。