格列卫（甲磺酸伊马替尼）：靶向治疗的里程碑药物

甲磺酸伊马替尼（Imatinib Mesylate），商品名为格列卫（Gleevec），是全球首个获批的小分子酪氨酸激酶抑制剂，凭借其对特定肿瘤的精准疗效，彻底改变了慢性粒细胞白血病（CML）等恶性肿瘤的治疗格局，被誉为 “靶向治疗的里程碑”。它的成功不仅验证了靶向治疗的科学性，更开启了肿瘤个体化治疗的新时代。

一、药物基本信息

• 通用名称：甲磺酸伊马替尼

• 英文名称：Imatinib Mesylate

• 商品名称：格列卫（Gleevec）

• 作用靶点：ABL 酪氨酸激酶（包括 BCR-ABL 融合蛋白）、c-KIT、PDGFRA（血小板衍生生长因子受体 α）等

• 给药方式：口服，剂量需根据具体疾病和患者情况调整，通常每日 1 次或分 2 次服用，宜与餐同服并饮用大量水（减少胃肠道刺激）

• 批准机构：美国 FDA（2001 年首次批准）、中国 NMPA（2002 年批准），目前已在全球广泛应用，被多国指南列为一线治疗药物。

二、药理作用机制

格列卫的核心作用是特异性抑制异常激活的酪氨酸激酶，阻断肿瘤细胞增殖的信号通路。其最经典的靶点是 BCR-ABL 融合蛋白 ——

在慢性粒细胞白血病（CML）中，95% 以上的患者存在染色体易位（Ph 染色体），即 9 号染色体上的 ABL 基因与 22 号染色体上的 BCR 基因融合，形成 BCR-ABL 融合基因。该融合基因编码的 BCR-ABL 蛋白是一种持续激活的酪氨酸激酶，可不受调控地刺激细胞增殖，导致白血病细胞无限增殖。

格列卫通过与 BCR-ABL 蛋白的 ATP 结合位点特异性结合，竞争性抑制其酪氨酸激酶活性，从而阻断下游信号传导（如 RAS-MAPK、PI3K-AKT 等通路），抑制白血病细胞的增殖并诱导其凋亡。

此外，格列卫对其他酪氨酸激酶（如 c-KIT、PDGFRA）也有抑制作用，这使其可用于治疗因这些激酶异常激活导致的其他肿瘤（如胃肠道间质瘤）。

三、临床应用

格列卫的临床应用基于其靶点特异性，主要适用于以下疾病：

1. 慢性粒细胞白血病（CML）

• 慢性期：作为新诊断 CML 慢性期患者的一线治疗，可显著改善血液学缓解率（CHR）、细胞遗传学缓解率（CCyR）和分子学缓解率（MMR），长期使用可使患者生存率接近正常人。

• 加速期和急变期：对加速期患者，格列卫可控制疾病进展；对急变期患者，可作为化疗的联合用药或挽救治疗，延长患者生存期。

2. 胃肠道间质瘤（GIST）

• 用于治疗不能切除或转移性的 c-KIT 突变阳性胃肠道间质瘤。研究显示，格列卫可使多数患者肿瘤缩小或稳定，显著延长无进展生存期和总生存期，是 GIST 的标准一线治疗药物。

• 对于完全切除后的高危 GIST 患者，格列卫辅助治疗可降低复发风险，提高无复发生存率。

3. 其他罕见疾病

• 费城染色体阳性急性淋巴细胞白血病（Ph+ ALL）：作为联合化疗的一部分，用于治疗成人 Ph+ ALL。

• 侵袭性系统性肥大细胞增生症（ASM）：适用于存在 c-KIT D816V 突变的 ASM 患者。

• 隆突性皮肤纤维肉瘤（DFSP）：用于不能切除、复发或转移性 DFSP，可缩小肿瘤体积，为手术创造机会。

四、不良反应及注意事项

（一）常见不良反应

• 血液系统：中性粒细胞减少、血小板减少、贫血（与剂量相关，多发生在治疗初期，可通过剂量调整缓解）。

• 胃肠道：恶心、呕吐、腹泻、腹痛（多为轻度至中度，随治疗进展可减轻，与餐同服可减少刺激）。

• 皮肤及附件：皮疹、瘙痒、水肿（常见于眼睑、面部和下肢，通常轻微）。

• 全身症状：乏力、肌肉痉挛、头痛。

（二）严重不良反应

• 心脏毒性：罕见但需警惕，可能出现左心室射血分数下降、心力衰竭，尤其在有心脏病史或高危因素的患者中，用药前及治疗期间需监测心脏功能。

• 肝脏毒性：少数患者出现转氨酶升高，严重时可导致肝功能衰竭，需定期监测肝功能（治疗前 3 个月每 2 周 1 次，之后每月 1 次）。

• 出血风险：在血小板减少的患者中可能增加出血风险，需避免剧烈活动和使用抗凝药物。

• 肿瘤溶解综合征：多见于高肿瘤负荷患者，因肿瘤细胞大量死亡释放代谢产物导致，表现为高尿酸血症、高钾血症等，治疗前需充分水化和碱化尿液预防。

（三）注意事项

• 治疗前需确认患者存在相应靶点突变（如 BCR-ABL、c-KIT），避免无靶点患者使用（无效且增加不良反应风险）。

• 治疗期间需定期监测血常规（每周 1 次至每月 1 次，根据阶段调整）、肝功能和心脏功能，及时处理异常指标。

• 有肝功能损伤的患者需减量使用，严重肝功能不全者禁用。

• 妊娠妇女禁用（可能对胎儿造成危害），有生殖潜能的患者治疗期间及停药后一定时间内需采取有效避孕措施。

• 避免同时使用 CYP3A4 强效抑制剂（如酮康唑、红霉素）或诱导剂（如利福平、苯妥英钠），以免影响药物代谢（格列卫主要经 CYP3A4 代谢）。

五、药物相互作用

• 与 CYP3A4 强效抑制剂（如伊曲康唑、克拉霉素）合用：可能增加格列卫血药浓度，增加不良反应风险，需减少格列卫剂量。

• 与 CYP3A4 强效诱导剂（如利福平、卡马西平）合用：可能降低格列卫血药浓度，影响疗效，应避免合用或增加格列卫剂量。

• 与华法林合用：可能增加出血风险，需密切监测凝血功能（INR 值）。

• 与非甾体抗炎药（如布洛芬）合用：可能增加胃肠道刺激和出血风险，需谨慎。

六、临床意义与地位

格列卫的问世是肿瘤治疗史上的 “革命性突破”：

• 改写 CML 治疗结局：在格列卫出现前，CML 慢性期患者的 5 年生存率不足 50%，而格列卫治疗后，患者 10 年生存率可达 85%-90%，多数患者可像正常人一样生活。

• 验证靶向治疗理念：其成功证明了 “针对肿瘤特异性分子靶点设计药物” 的可行性，推动了肺癌、乳腺癌等多种肿瘤的靶向药物研发。

• 推动精准医疗发展：促使肿瘤治疗从 “一刀切” 的化疗转向基于基因检测的个体化治疗，成为精准医疗的典范。

七、总结

格列卫（甲磺酸伊马替尼）作为首个小分子酪氨酸激酶抑制剂，以其对 BCR-ABL、c-KIT 等靶点的精准抑制，成为慢性粒细胞白血病、胃肠道间质瘤等疾病的一线治疗药物，显著改善了患者的生存质量和生存期。

尽管存在血液学、胃肠道等不良反应，但通过密切监测和剂量调整可有效管理。其临床成功不仅为患者带来福音，更奠定了靶向治疗在肿瘤领域的核心地位，为后续精准医疗的发展提供了重要借鉴。