阿帕替尼（Apatinib）：中国原研的抗血管生成靶向药物

阿帕替尼（Apatinib）是我国自主研发的首个口服小分子血管内皮生长因子受体 - 2（VEGFR-2）酪氨酸激酶抑制剂，由江苏恒瑞医药股份有限公司研发。作为国家 1.1 类新药，它的问世填补了晚期胃癌三线治疗的空白，为多种实体瘤患者提供了新的治疗选择，标志着中国在抗肿瘤靶向药物研发领域的重要突破。

一、药物基本信息

• 通用名称：甲磺酸阿帕替尼片

• 英文名称：Apatinib Mesylate Tablets

• 商品名称：艾坦（Aitan）

• 作用靶点：主要靶向 VEGFR-2，同时对 c-KIT、PDGFRβ 等酪氨酸激酶有一定抑制作用

• 给药方式：口服，推荐剂量为每次 850mg，每日 1 次，餐后半小时服用（以温水送服），连续服药直至疾病进展或出现不可耐受的不良反应

• 批准机构：中国国家药品监督管理局（NMPA）于 2014 年批准上市，目前已被纳入国家医保目录，是晚期胃癌三线治疗的标准用药之一。

二、药理作用机制

阿帕替尼的核心作用机制是特异性抑制血管内皮生长因子受体 - 2（VEGFR-2）的活性，阻断肿瘤血管生成，从而抑制肿瘤生长和转移。

肿瘤的生长和转移依赖于新生血管提供营养和氧气，这一过程称为 “肿瘤血管生成”。血管内皮生长因子（VEGF）及其受体（尤其是 VEGFR-2）是调控肿瘤血管生成的关键信号通路 ——VEGF 与 VEGFR-2 结合后，会激活受体的酪氨酸激酶活性，启动下游信号传导（如 PI3K-AKT、RAS-MAPK 等通路），促进血管内皮细胞的增殖、迁移和管腔形成，为肿瘤提供血液供应。

阿帕替尼通过与 VEGFR-2 的 ATP 结合位点竞争性结合，强效抑制其酪氨酸激酶活性，阻断 VEGF/VEGFR-2 信号通路，从而抑制肿瘤新生血管的生成，切断肿瘤的营养供应，达到 “饿死肿瘤” 的目的。此外，其对 c-KIT、PDGFRβ 等靶点的抑制作用，可能在一定程度上增强其抗肿瘤效果。

三、临床应用

阿帕替尼的临床应用基于其抗血管生成作用，目前主要适用于以下实体瘤：

1. 晚期胃腺癌或胃 - 食管结合部腺癌

• 作为既往至少接受过 2 种系统化疗后进展或复发的晚期胃腺癌或胃 - 食管结合部腺癌患者的三线治疗。

• 临床研究（Ⅲ 期试验）显示，与安慰剂相比，阿帕替尼可显著延长患者的中位总生存期（OS）和中位无进展生存期（PFS），且能改善患者的生活质量，是目前该人群的标准治疗选择。

2. 晚期肝细胞癌（HCC）

• 用于既往接受过至少一线系统性治疗后失败或不可耐受的晚期肝细胞癌患者。

• 多项临床研究表明，阿帕替尼可延长晚期肝癌患者的生存期，且安全性可控，已被纳入《中国临床肿瘤学会（CSCO）原发性肝癌诊疗指南》推荐。

3. 其他实体瘤（探索性应用）

• 在晚期非小细胞肺癌、乳腺癌、卵巢癌、结直肠癌等实体瘤中，阿帕替尼单药或与化疗、免疫治疗联合使用的探索性研究显示出一定疗效，目前多作为二线或三线治疗的选择，具体需根据患者病情个体化决策。

四、不良反应及注意事项

（一）常见不良反应

• 高血压：发生率较高（约 30%-40%），多在用药后 2 周左右出现，可能与 VEGFR 抑制导致血管收缩有关，多数可通过降压药物（如钙通道阻滞剂）控制。

• 蛋白尿：因肾小球滤过膜受损所致，表现为尿蛋白阳性，严重时可能出现肾病综合征，需定期监测尿常规和肾功能。

• 手足综合征（HFSR）：表现为手掌和足底麻木、感觉异常、红斑、肿胀或疼痛，严重时影响日常活动，可通过调整剂量、局部护理（如保湿、避免摩擦）缓解。

• 胃肠道反应：包括恶心、呕吐、腹泻、食欲减退等，多为轻度至中度，可通过饮食调整或对症药物（如止吐药、止泻药）改善。

• 血液系统毒性：少数患者出现白细胞减少、血小板减少、贫血，需定期监测血常规。

（二）严重不良反应

• 出血：是需要重点关注的严重不良反应，可能表现为消化道出血（呕血、黑便）、鼻出血、咯血等，与肿瘤血管破裂或药物对凝血功能的影响有关。有出血风险（如胃溃疡、肿瘤侵犯大血管）的患者需慎用，用药期间密切监测出血症状。

• 心脑血管事件：少数患者可能出现心绞痛、心肌梗死、脑梗死等，可能与高血压控制不佳或血管收缩相关，有基础心脑血管疾病的患者需谨慎使用。

• 肝肾功能损伤：罕见但需警惕，表现为转氨酶升高、胆红素升高或肌酐升高，治疗期间需定期监测肝肾功能。

（三）注意事项

• 用药前需评估患者的体力状态、肝肾功能、出血风险等，有严重高血压、活动性出血、严重肝肾功能不全的患者禁用。

• 治疗期间需定期监测血压（每周至少 2 次）、尿常规（每 2 周 1 次）、血常规和肝肾功能（每 4 周 1 次），及时处理异常指标。

• 如出现 3 级及以上不良反应（如难以控制的高血压、重度手足综合征、出血等），需暂停用药并对症治疗，待症状缓解后再降低剂量（如降至 425mg / 日）继续使用。

• 妊娠及哺乳期妇女禁用，有生殖潜能的患者治疗期间及停药后一定时间内需采取避孕措施。

• 避免与其他可能增加出血风险的药物（如抗凝药、抗血小板药）同时使用，如需合用需严格评估风险。

五、药物相互作用

目前关于阿帕替尼的药物相互作用研究较少，但基于其代谢途径（主要经 CYP3A4 代谢），需注意以下情况：

• 与 CYP3A4 强效抑制剂（如酮康唑、伊曲康唑、克拉霉素）合用：可能增加阿帕替尼的血药浓度，增加不良反应风险，需谨慎合用并密切监测。

• 与 CYP3A4 强效诱导剂（如利福平、苯妥英钠）合用：可能降低阿帕替尼的血药浓度，影响疗效，应避免合用。

• 与抗高血压药物合用：阿帕替尼本身可能导致高血压，合用时需密切监测血压，必要时调整降压药剂量。

六、临床意义与地位

阿帕替尼作为中国原研的首个抗血管生成靶向药物，具有重要的临床和科研意义：

• 填补治疗空白：为晚期胃癌三线治疗提供了有效选择，改变了该人群既往无标准治疗的困境，显著延长了患者生存期。

• 推动国产创新：其成功研发验证了中国药企在靶向药物研发领域的能力，为后续更多国产创新药的研发积累了经验。

• 拓展治疗领域：在肝癌、肺癌等其他实体瘤中的探索应用，为抗血管生成治疗的联合策略（如与免疫治疗联合）提供了依据，进一步扩大了受益人群。

七、总结

阿帕替尼（艾坦）作为我国自主研发的 VEGFR-2 抑制剂，通过特异性阻断肿瘤血管生成，在晚期胃癌、肝癌等实体瘤治疗中展现出确切疗效。尽管存在高血压、蛋白尿等不良反应，但通过密切监测和剂量调整可有效管理。

其临床应用不仅为晚期肿瘤患者带来了生存获益，更标志着中国抗肿瘤药物研发从 “仿制” 向 “创新” 的跨越，为全球抗肿瘤治疗贡献了中国方案。未来，随着联合治疗策略的探索和适应症的拓展，阿帕替尼有望在更多实体瘤治疗中发挥重要作用。