Palbociclib 的作用机制是什么？

Palbociclib（哌柏西利）的核心作用机制是通过选择性抑制细胞周期蛋白依赖性激酶 4/6（CDK4/6），阻断肿瘤细胞的细胞周期进程，从而抑制肿瘤增殖，其作用机制具有高度特异性和靶向性。

细胞周期的有序推进是细胞正常分裂增殖的基础，其中 G1 期（DNA 合成前期）向 S 期（DNA 合成期）的转换是关键调控节点。这一转换过程主要依赖 cyclin D（细胞周期蛋白 D）与 CDK4/6 的结合形成活性复合物，该复合物可磷酸化视网膜母细胞瘤蛋白（Rb）。正常生理状态下，未磷酸化的 Rb 蛋白会与转录因子 E2F 结合并抑制其活性；当 Rb 被磷酸化后，会释放 E2F，激活下游与 DNA 合成相关的基因表达，推动细胞进入 S 期完成 DNA 复制，最终实现细胞分裂。

在激素受体阳性（HR+）乳腺癌等肿瘤中，cyclin D 往往过度表达，导致 CDK4/6 异常激活，Rb 蛋白持续磷酸化，使细胞周期调控失控，肿瘤细胞无限增殖。Palbociclib 通过与 CDK4/6 的 ATP 结合位点竞争性结合，特异性抑制其激酶活性，直接阻断 cyclin D-CDK4/6 复合物对 Rb 蛋白的磷酸化作用。未被磷酸化的 Rb 蛋白持续与 E2F 结合，抑制 E2F 介导的基因转录，使肿瘤细胞停滞在 G1 期，无法进入 S 期进行 DNA 合成，从而有效抑制肿瘤细胞的分裂增殖。

这种作用机制具有显著的肿瘤靶向性。正常细胞的细胞周期调控相对严格，CDK4/6 活性较低且受更精细的调控，因此 Palbociclib 对正常细胞的影响较小，不良反应相对温和。而肿瘤细胞因依赖异常活跃的 CDK4/6 信号通路维持增殖，对 Palbociclib 的抑制作用更为敏感，形成了 “选择性杀伤” 的治疗优势。

此外，Palbociclib 与内分泌治疗具有协同作用机制。HR + 乳腺癌的生长依赖雌激素信号，雌激素可诱导 cyclin D 的表达，进一步激活 CDK4/6-Rb 通路。内分泌治疗（如来曲唑、氟维司群）通过降低雌激素水平或阻断雌激素受体，减少 cyclin D 的表达；Palbociclib 则直接抑制 CDK4/6 活性，两者从上下游双重阻断细胞周期调控通路，显著增强对肿瘤细胞增殖的抑制效果，这也是临床中 Palbociclib 常与内分泌治疗联合使用的核心机制。

综上所述，Palbociclib 通过选择性抑制 CDK4/6，阻断 Rb 蛋白磷酸化和 E2F 释放，使肿瘤细胞停滞于 G1 期，抑制 DNA 合成和细胞分裂，同时与内分泌治疗协同增强抗肿瘤作用，最终实现对 HR+/HER2 - 乳腺癌等肿瘤的精准治疗。这种针对细胞周期关键调控靶点的作用机制，是其疗效明确且安全性可控的核心基础。