西妥昔单抗的作用机制是什么？

西妥昔单抗的核心作用机制是通过特异性阻断表皮生长因子受体（EGFR）信号通路，抑制肿瘤细胞的增殖、侵袭和转移，同时调节肿瘤微环境，发挥精准抗肿瘤作用。

EGFR 是一种位于细胞表面的跨膜酪氨酸激酶受体，在正常细胞中参与生长、分化和修复的调控。当 EGFR 与配体（如表皮生长因子、转化生长因子 -α）结合后，会发生二聚化并激活胞内酪氨酸激酶活性，通过下游信号通路（如 RAS/RAF/MEK/ERK 通路和 PI3K/AKT/mTOR 通路）传递增殖信号，促进细胞分裂和存活。在多种实体瘤中，EGFR 常异常高表达或发生突变，导致信号通路持续激活，使肿瘤细胞不受控制地增殖，同时增强其侵袭、转移能力和血管生成能力。

西妥昔单抗作为重组人鼠嵌合抗 EGFR 单克隆抗体，能与 EGFR 的 extracellular 区域高特异性结合，且亲和力显著高于天然配体。这种结合会形成空间位阻，竞争性阻断配体与 EGFR 的结合，直接抑制 EGFR 的二聚化和酪氨酸激酶活化，从源头切断信号传导。下游通路的阻断可有效抑制肿瘤细胞的增殖信号，诱导细胞周期停滞于 G1 期，减少肿瘤细胞分裂；同时还能激活凋亡相关信号分子，促进肿瘤细胞凋亡。

除直接阻断信号通路外，西妥昔单抗还可通过抗体依赖的细胞介导的细胞毒性作用（ADCC） 增强抗肿瘤效果。其抗体恒定区可与免疫细胞（如自然杀伤细胞、巨噬细胞）表面的 Fc 受体结合，激活免疫细胞对肿瘤细胞的识别和杀伤，通过免疫系统清除肿瘤细胞，这种免疫调节作用是其抗肿瘤机制的重要补充。

在肿瘤微环境调控方面，西妥昔单抗能抑制 EGFR 介导的血管内皮生长因子（VEGF）等促血管生成因子的分泌，减少肿瘤新生血管形成，降低肿瘤组织的血液供应，间接抑制肿瘤生长。同时，它还可下调基质金属蛋白酶等与肿瘤侵袭相关的分子表达，减弱肿瘤细胞穿透基底膜和转移的能力，延缓疾病进展。

西妥昔单抗的作用效果与肿瘤细胞的 EGFR 表达状态密切相关，通常 EGFR 高表达的肿瘤对其更敏感。在结直肠癌治疗中，其疗效还依赖于 RAS 基因状态，RAS 野生型患者因 EGFR 通路未被下游突变激活，更易从治疗中获益；而 RAS 突变型患者由于通路持续激活，西妥昔单抗难以发挥作用。这种分子标志物依赖性体现了其精准治疗的特点。

综上，西妥昔单抗通过特异性结合 EGFR 阻断下游信号传导、诱导肿瘤细胞凋亡、激活 ADCC 效应及抑制血管生成和转移等多重机制，实现对 EGFR 阳性实体瘤的精准治疗，成为靶向抗肿瘤治疗的重要药物。